Endoplasmic reticulum stress-related deficits in calcium clearance promote neuronal dysfunction that is prevented by SERCA2 gene augmentation
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Notice bibliographique
Résumé
Disruption of calcium (Ca 2+ ) homeostasis in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases. Here, we investigate the mechanisms leading to Ca 2+ dysregulation and ask whether altered Ca 2+ dynamics impinge on neuronal stress and circuit dysfunction. Using two-photon microscopy, we show that ocular hypertension, a major risk factor in glaucoma, and optic nerve crush injury disrupt the capacity of retinal neurons to clear cytosolic Ca 2+ leading to impaired light-evoked responses. Gene- and protein expression analysis reveal the loss of the sarco-endoplasmic reticulum (ER) Ca 2+ -ATPase2 pump (SERCA2/ ATP2A2 ) in injured retinal neurons from mice and patients with primary open-angle glaucoma. Pharmacological activation or neuron-specific gene delivery of SERCA2 is sufficient to rescue single-cell Ca 2+ dynamics and promote robust survival of damaged neurons. Furthermore, SERCA2 gene supplementation reduces ER stress, reestablishes circuit balance, and restores visual behaviors. Our findings reveal that enhancing the Ca 2+ clearance capacity of vulnerable neurons alleviates organelle stress and promotes neurorecovery. • Calcium (Ca 2+ ) clearance capacity is compromised in injured retinal neurons • Ocular hypertension induces SERCA2 downregulation and ER stress • Increased SERCA2 activity restores Ca 2+ homeostasis and mitigates ER stress • SERCA2 gene augmentation promotes neuronal survival and restores visual function Using two-photon microscopy, Shiga et al. show that impaired calcium clearance and ER stress are hallmarks of neuronal dysfunction in preclinical models of glaucoma and traumatic optic neuropathy. SERCA2 gene therapy restores calcium homeostasis, alleviates organelles stress, and promotes neurorecovery of vulnerable neurons.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle