N-Phenyl ureidobenzenesulfonates, a novel class of human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors inducing differentiation and apoptosis in acute myeloid leukemia cells
Notice bibliographique
Résumé
N -Phenyl ureidobenzensulfonates (PUB-SOs) are a novel family of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors. Herein, we investigate the potential of PUB-SOs to induce acute myeloid leukemia (AML) cell differentiation and apoptosis. To that end, we screened our chemolibrary to select the most potent PUB-SOs based on their antiproliferative activity and their ability to arrest the cell progression of AML cells in the S phase. The most promising PUB-SOs show antiproliferative activity in the range of 0.13–23 µM against THP-1, MOLM-13 and HL-60 AML cells. Moreover, those PUB-SOs arrested the cell cycle progression in the S phase. In addition, molecular docking studies evidenced their potential to bind in the brequinar-binding site located on DHODH which was confirmed using the DHODH inhibition assay showing that PUB-SOs are potent DHODH inhibitors (half maximal inhibitory concentration (IC 50 ) = 7.7–1000 nM). Our results also show that selected PUB-SOs induced the differentiation of THP-1 and HL-60 cells into cluster of differentiation (CD) 11b + /CD14 + phenotypes, up to 74 % and 50 %, respectively. They also promoted CD11b + differentiation in MOLM-13 cells (up to 44 %). Additionally, the prototypical PUB-SOs SFOM-0046 induced lactate dehydrogenase (LDH) release, mitochondrial stress and mitochondrial membrane potential loss in MOLM-13 cell line. Furthermore, SFOM-0046 induced apoptosis in MOLM-13 cells, which was confirmed by the increase of annexin V/propidium iodide (PI) and caspase 3/7 positive cells. In summary, our results highlight PUB-SOs as a novel family of DHODH inhibitors inducing both cell differentiation and apoptosis in AML cells, underscoring their potential as therapeutic agents for AML treatment. • PUB-SOs show IC 50 in the submicromolar to low micromolar range in AML cells. • MOLM-13 cells exhibit higher sensitivity to PUB-SOs than other AML cell lines. • PUB-SOs arrest the cell cycle in the S phase and induce apoptosis in AML cells. • They induce differentiation phenotypes (CD11b + /CD14 + ) in THP-1 and HL-60 cells. • They induce differentiation of MOLM-13 cells into CD11b + phenotype.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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