TLR4 downregulation protects against cisplatin-induced ototoxicity in adult and pediatric patients with cancer
Notice bibliographique
Résumé
Cisplatin causes permanent hearing loss or cisplatin-induced ototoxicity in over 50% of treated patients with cancer, leading to significant social and functional limitations. Interindividual variability in developing hearing loss suggests the role of genetic predispositions to cisplatin-induced hearing loss. We investigated genetic associations between cisplatin-induced ototoxicity and toll-like receptor 4 (TLR4), an immune receptor known to mediate inflammatory responses to cisplatin. Using a case-control candidate gene approach, we identified 20 single nucleotide polymorphisms at the TLR4 locus with significant protection against ototoxicity in a cohort of 213 adult patients, followed by an independent pediatric patient cohort (n = 357). Combined cohort analysis demonstrated a significant association between cisplatin-induced ototoxicity protection and a single variant in the TLR4 promoter, rs10759932. We showed that rs10759932 downregulated TLR4 expression that is normally induced by cisplatin. This work provides pharmacogenetic and functional evidence to implicate TLR4 with cisplatin-induced hearing loss in patients. SIGNIFICANCE STATEMENT: Adult and pediatric patients carrying toll-like receptor 4 (TLR4) genetic variants were protected against developing cisplatin-induced hearing loss following cisplatin treatment. Important variants in the TLR4 promoter disrupted a drug-gene interaction between cisplatin and TLR4, mirroring the protective effect conferred by genetic inhibition of TLR4. These variants have the potential to improve the prediction of cisplatin toxicity, allowing for more precise chemotherapy treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».