Abstract IA022: DYP688, a first-in-class PMEL17-targeted antibody drug conjugate delivering a Gq/11-specific inhibitor for the treatment of metastatic uveal melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activating mutations in GNAQ/GNA11, encoding the G protein α subunits Gq and G11, are the most frequent genetic alterations in uveal melanoma (UVM) and considered to be critical for the initiation and maintenance of this malignancy. Despite inhibitors of Gq and G11 exhibiting promising preclinical anti-uveal melanoma activity, their therapeutic potential is limited by on-target toxicities associated with the ubiquitous expression and critical biological processes mediated by these G proteins. Here we report the discovery of a novel Gq/11 inhibitor-based antibody-drug-conjugate (ADC), DYP688, that selectively targets UVM cells, while sparing normal Gq/11-dependent cells. This conjugate consists of the highly potent and selective Gq/11 inhibitor SDZ475 (FR900359) conjugated to an antibody targeting PMEL17, a lineage gene having significant differential expression in melanoma. DYP688 potently inhibits Gq/11 oncogenic signaling, resulting in selective antiproliferative activity and apoptosis in PMEL17-positive, GNAQ/11-mutant UVM cells. In vivo, DYP688 exhibits marked and durable tumor regression in GNAQ/11-mutant UVM models, including patient-derived xenograft and liver metastasis models. Finally, we show that DYP688 features favorable preclinical pharmacokinetic and safety profiles, supportive of clinical evaluation. A phase 1 clinical trial with DYP688 is currently ongoing to assess the safety, tolerability and preliminary anti-tumor activity in patients with metastatic UVM and other GNAQ/11-mutant melanomas (clinicaltrials.gov identifier NCT05415072). Citation Format: Josephzore Wk, Joseph A. D'Alessio, Padmaja Yerramilli-Rao, John Blankenship, Kathrin Buntin, Matthew Burger, Zhuoliang Chen, Young Shin Cho, John Davis, Nicolas Ebel, Jochen Eisfeld, Anne Haberkorn, Dominik Hainzl, Keith Hoffmaster, Matthias Napp, Dominik Pistorius, Vivek Rauniyar, Aimee Reynolds, Vincent Romanet, Christian Schnell, Katherine Seiss, William R. Tschantz, Susanne Wieland-Berghausen, Laurin Wimmer, Kuno Wuersch, Alan Zhang, Eusebio Manchado. DYP688, a first-in-class PMEL17-targeted antibody drug conjugate delivering a Gq/11-specific inhibitor for the treatment of metastatic uveal melanoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr IA022.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».