Abstract IA002: Leveraging synthetic lethality for the development of novel cancer therapies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The concept of synthetic lethality has long held promise for the next generation of genetically targeted cancer therapies to follow the success of PARP inhibitors in the treatment of BRCA-mutant cancers. The classical definition of synthetic lethality arose in Drosophila with the observation that loss of either of two genes independently had little effect on cell viability but loss of both led to cell death. This definition has now been expanded to capture pairs of genes in which genetic alteration of one gene and pharmacological inhibition of the other leads to death of cancer cells while sparing the normal cells which lack the genetic alteration, leading to a broad therapeutic index. Functional genomics screening (using unbiased RNAi or CRISPR-based technology) has enabled the systematic discovery of novel synthetic lethal targets for drug discovery. The selective dependence of MTAP-deleted cells on PRMT5 is one of the strongest genetic interactions observed in early RNAi screens. Approximately 10-15% of all human cancer is MTAP-deleted, providing a large and diverse patient population. MTA-cooperative PRMT5 inhibitors, which bind preferentially in the presence of MTA, have been developed by scientists at Tango Therapeutics and elsewhere to leverage the synthetic lethal relationship between PRMT5 and MTAP loss. MTA-cooperative PRMT5 inhibitors inhibit PRMT5 in MTAP-deleted cancer cells and spare MTAP-expressing normal cells leading to clinically well-tolerated and efficacious therapies. MTA-cooperative PRMT5 inhibitors have broad therapeutic potential both as single agent and in combination with other therapies. Citation Format: Kimberly Briggs.Leveraging synthetic lethality for the development of novel cancer therapies. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Optimizing Therapeutic Efficacy and Tolerability through Cancer Chemistry; 2024 Dec 9-11; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(12_Suppl):Abstract nr IA002.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,031 | 0,017 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».