Restoring hematopoietic stem and progenitor cell function in Fancc mice by in situ delivery of RNA lipid nanoparticles
Notice bibliographique
Résumé
Fanconi anemia (FA) is a congenital multisystem disorder characterized by early-onset bone marrow failure (BMF) and cancer susceptibility. While ex vivo gene addition and repair therapies are being considered as treatment options, depleted hematopoietic stem cell (HSC) pools, poor HSC mobilization, compromised survival during ex vivo transduction, and increased sensitivity to conventional conditioning strategies limit eligibility for FA patients to receive gene therapies. As an alternative approach, we explored in vivo protein replacement by mRNA delivery via lipid nanoparticles (LNPs). Our study aims to address several key obstacles to current mRNA-LNP treatment: access to the HSC niche, effective expression half-life, and potential mRNA LNP immunogenicity. Results demonstrate efficient in vivo LNP transfection of murine BM via intravenous or intrafemoral injections, yielding reporter expression across hematopoietic and non-hematopoietic BM niche populations. Functionally, LNP delivery of modified Fancc mRNA restored ex vivo expansion. In a proof of principle approach, LNP-treated murine Fancc −/− HSPCs engrafted with restored alkylator resistance up to 120 h post-treatment using circularized mRNA constructs. In vitro delivery of mRNA LNPs resulted in modest differences in innate immune target gene expression in both FA and wild-type HSPCs. Our results suggest that mRNA-LNP-based protein replacement therapy holds promise for clinical translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».