Restoring hematopoietic stem and progenitor cell function in Fancc mice by in situ delivery of RNA lipid nanoparticles
Notice bibliographique
Résumé
Fanconi anemia (FA) is a congenital multisystem disorder characterized by early-onset bone marrow failure (BMF) and cancer susceptibility. While ex vivo gene addition and repair therapies are being considered as treatment options, depleted hematopoietic stem cell (HSC) pools, poor HSC mobilization, compromised survival during ex vivo transduction, and increased sensitivity to conventional conditioning strategies limit eligibility for FA patients to receive gene therapies. As an alternative approach, we explored in vivo protein replacement by mRNA delivery via lipid nanoparticles (LNPs). Our study aims to address several key obstacles to current mRNA-LNP treatment: access to the HSC niche, effective expression half-life, and potential mRNA LNP immunogenicity. Results demonstrate efficient in vivo LNP transfection of murine BM via intravenous or intrafemoral injections, yielding reporter expression across hematopoietic and non-hematopoietic BM niche populations. Functionally, LNP delivery of modified Fancc mRNA restored ex vivo expansion. In a proof of principle approach, LNP-treated murine Fancc −/− HSPCs engrafted with restored alkylator resistance up to 120 h post-treatment using circularized mRNA constructs. In vitro delivery of mRNA LNPs resulted in modest differences in innate immune target gene expression in both FA and wild-type HSPCs. Our results suggest that mRNA-LNP-based protein replacement therapy holds promise for clinical translation.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».