Complete Remissions of HER2-Positive Trastuzumab-Resistant Xenografts Using a Potent [225Ac]Ac-Labeled Anti-HER2 Antibody–Drug Radioconjugate
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: There is overwhelming interest to use actinium-225 ([225Ac]Ac) to develop targeted α therapies. Antibody-drug conjugates (ADC) are highly cytotoxic. Combining [225Ac]Ac with an ADC to develop an antibody-drug radioconjugate [225Ac]Ac-macropa-trastuzumab(T)-PEG6-emtansine (DM1), is expected to be more effective than its ADC (T-PEG6-DM1) against breast cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: [89Zr]Zr-p-isothiocyanatobenzyl desferrioxamine (DFO)-T-PEG6-DM1 (imaging) and [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 (radiotherapy) were developed. Biodistribution and safety evaluations of [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 were carried out in non-tumor-bearing BALB/c mice. MicroPET imaging and biodistribution were done using [89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1, and radiotherapy using [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 was carried out in athymic BALB/c nude mice bearing trastuzumab-resistant HCC1954 and trastuzumab-DM1 (T-DM1)/trastuzumab-resistant JIMT-1 tumor-bearing mice. RESULTS: After 7 days of incubation at 37°C, [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 was stable in both human serum (89.2% ± 0.9%) and PBS (82.8% ± 0.4%). T-PEG6-DM1 (8 mg/kg) and [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 (3 × 18 kBq) administered separately in non-tumor-bearing mice 10 days apart were well tolerated biochemically and hematologically. Imaging and biodistribution showed high tumor uptake of [89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 in tumor-bearing mice at 120 hours after injection: 38.1% ± 2.8% IA/g (HCC1954) and 14.6% ± 1% IA/g (JIMT-1). In HCC1954 tumor-bearing mice, all treatment groups had complete remission (8/8), indicative of the responsiveness of the xenograft to T-DM1-based treatments, whereas for JIMT-1 xenografts (having 1/8 complete remission) at 23 days after treatment, tumor volumes were 332.1 ± 77.5 vs. 244.6 ± 63 vs. 417.9 ± 62.1 vs. 102.4 ± 18.5 for the saline (negative control), T-DM1 (positive control), T-PEG6-DM1, and [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1, respectively. CONCLUSIONS: [225Ac]Ac-macropa-T-PEG6-DM1 is more potent than ADC against trastuzumab-resistant breast cancer and necessitates clinical translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».