DARPins as a novel tool to detect and degrade p73
Notice bibliographique
Résumé
The concept of Targeted Protein Degradation (TPD) has been introduced as an attractive alternative to the development of classical inhibitors. TPD can extend the range of proteins that can be pharmacologically targeted beyond the classical targets for small molecule inhibitors, as a binding pocket is required but its occupancy does not need to lead to inhibition. The method is based on either small molecules that simultaneously bind to a protein of interest and to a cellular E3 ligase and bring them in close proximity (molecular glue) or a bi-functional molecule synthesized from the chemical linkage of a target protein-specific small molecule and one that binds to an E3 ligase (Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC)). The further extension of this approach to bioPROTACs, in which a small protein-based binding module is fused directly to an E3 ligase or an E3 ligase adaptor protein, makes virtually all proteins amenable to targeted degradation, as this method eliminates the requirement for binding pockets for small molecules. Designed Ankyrin Repeat Proteins (DARPins) represent a very attractive class of small protein-based binding modules that can be used for the development of bioPTOTACS. Here we describe the characterization of two DARPins generated against the oligomerization domain and the SAM domain of the transcription factor p73, a member of the p53 protein family. The DARPins can be used for (isoform-)selective pulldown experiments both in cell culture as well as primary tissue lysates. We also demonstrate that they can be used for staining in cell culture experiments. Fusing them to the speckle type POZ protein (SPOP), an adaptor protein for cullin-3 E3 ligase complexes, yields highly selective and effective degraders. We demonstrate that selective degradation of the ΔNp73α isoform reactivates p53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».