Untersuchung der Adressierbarkeit des Cysteinoms der Proteinkinasen durch Kovalente Fragmente
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Proteinkinasen sind wichtige Zielstrukturen für Arzneistoffe, jedoch wurden bisher nur für einen Bruchteil der mehr als 500 menschlichen Kinasen spezifische Hemmstoffe entwickelt. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von Inhibitoren für eng verwandte Kinasen ist die Selektivität. Im Gegensatz zu ihren nicht kovalenten Gegenstücken bieten kovalente Inhibitoren hierbei den Vorteil, dass sie selektiv auf strukturell ähnliche Kinasen abzielen können, indem sie spezifische Proteinseitenketten, insbesondere nicht konservierte Cysteine, modifizieren. Bisherige kovalente Fragment‐Screens ergaben potente und selektive Verbindungen für einzelne Kinasen wie ERK1/2, jedoch wurde dieser Ansatz noch nicht auf einen breiteren Teil des Kinoms angewendet. Darüber hinaus wurden viele der potenziell zugänglichen Cysteinpositionen bisher noch nicht adressiert. Mit dieser Arbeit stellen wir einen allgemein anwendbaren Ansatz vor, um die Adressierbarkeit von Cysteinen in der Nähe der ATP‐Bindetasche mit fragmentartigen kovalenten Inhibitoren zu untersuchen. Wir präsentieren die Entwicklung einer auf Kinasen fokussierten Fragmentbibliothek und ihr systematisches Screening gegen eine kuratierte Auswahl von 47 Kinasen mit 60 Cysteinen in der Nähe der ATP‐Bindestellte. Dazu wurden LC/MS‐ und Differential Scanning Fluorimetry (DSF)‐Assays verwendet, gefolgt von einer Hit‐Validierung durch verschiedene ergänzende Techniken. Unsere Ergebnisse erweitern das Repertoire an adressierbaren Cysteinen in der Enzymfamilie der Proteinkinasen, geben Einblick in einzigartige Bindungsmodi, die anhand von Kristallstrukturen identifiziert wurden und liefern isoformspezifische Hit‐Moleküle mit vielversprechenden Profilen als Ausgangspunkte für die Entwicklung hochwirksamer und selektiver kovalenter Hemmstoffe.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».