Untersuchung der Adressierbarkeit des Cysteinoms der Proteinkinasen durch Kovalente Fragmente
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Abstract
Abstract Proteinkinasen sind wichtige Zielstrukturen für Arzneistoffe, jedoch wurden bisher nur für einen Bruchteil der mehr als 500 menschlichen Kinasen spezifische Hemmstoffe entwickelt. Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von Inhibitoren für eng verwandte Kinasen ist die Selektivität. Im Gegensatz zu ihren nicht kovalenten Gegenstücken bieten kovalente Inhibitoren hierbei den Vorteil, dass sie selektiv auf strukturell ähnliche Kinasen abzielen können, indem sie spezifische Proteinseitenketten, insbesondere nicht konservierte Cysteine, modifizieren. Bisherige kovalente Fragment‐Screens ergaben potente und selektive Verbindungen für einzelne Kinasen wie ERK1/2, jedoch wurde dieser Ansatz noch nicht auf einen breiteren Teil des Kinoms angewendet. Darüber hinaus wurden viele der potenziell zugänglichen Cysteinpositionen bisher noch nicht adressiert. Mit dieser Arbeit stellen wir einen allgemein anwendbaren Ansatz vor, um die Adressierbarkeit von Cysteinen in der Nähe der ATP‐Bindetasche mit fragmentartigen kovalenten Inhibitoren zu untersuchen. Wir präsentieren die Entwicklung einer auf Kinasen fokussierten Fragmentbibliothek und ihr systematisches Screening gegen eine kuratierte Auswahl von 47 Kinasen mit 60 Cysteinen in der Nähe der ATP‐Bindestellte. Dazu wurden LC/MS‐ und Differential Scanning Fluorimetry (DSF)‐Assays verwendet, gefolgt von einer Hit‐Validierung durch verschiedene ergänzende Techniken. Unsere Ergebnisse erweitern das Repertoire an adressierbaren Cysteinen in der Enzymfamilie der Proteinkinasen, geben Einblick in einzigartige Bindungsmodi, die anhand von Kristallstrukturen identifiziert wurden und liefern isoformspezifische Hit‐Moleküle mit vielversprechenden Profilen als Ausgangspunkte für die Entwicklung hochwirksamer und selektiver kovalenter Hemmstoffe.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame distilled prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. Learned from the 10,348 direct Codex labels and 10,348 direct Gemma labels. Candidate is the union of thresholded teacher heads; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels or direct frontier model labels.
Codex and Gemma teacher scores by category
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.005 | 0.003 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; both teacher heads agree on what is shown here.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".