Alzheimer’s disease multiomic signatures mediated by Cholesterol Ester Transfer Protein
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Altered lipid profiles and lipid processing genes are associated with Alzheimer's disease (AD). There is a reported genetic interaction between the AD risk gene APOE and cholesterol ester transfer protein (CETP). Mice lack functional CETP which is critical to the balance of circulating lipoproteins; this imparts cardioprotective effects and may make mice resistant to AD. Additionally, previous studies in transgenic humanized CETP (hCETP) mice have demonstrated that CETP addition in mice increases expression of AD risk genes and markers of AD pathogenicity. Together, this suggests that CETP may modify AD risk in an APOE4-dependent manner. This project aims to determine molecular pathways and signatures in AD mediated by CETP with an emphasis on molecular pathways shared with APOE as a potential disease-altering mechanism. METHODS: To identify pathways shared by CETP and APOE we created molecular networks using publicly available online tools including the AD Atlas and STRING (v12.0). The Heart and Diabetes Institute Metabolomics Laboratory Portal was leveraged to perform Genome Wide Association Study (GWAS) analysis to establish changes in lipid species abundance shared by CETP and APOE genetic variants. Transcriptional signatures in several mouse models were compared to human AD gene modules to determine pathological relevance of hCETP and APOE4 mouse models. RESULTS: Molecular networks implicated several genes as being co-expressed suggesting they may co-function with CETP and APOE. These co-expression edges included C4A/B compliment genes, PSMB8, APOJ/CLU, and APP. GWAS analysis resulted in several notable findings including that CETP variants have a strong effect on the relative abundance of phosphatidylcholine (PC) lipid species. Additionally, while APOE4 is positively associated with total PC, the common loss-of-function variant CETP I405V (rs5882) is associated with reduced PC levels. Transcriptional changes in lipid-related transgenic and MODEL-AD knock-in mouse models exhibited significant associations with immune processes. CONCLUSIONS: These findings indicate that both CETP and APOE influence total PC and are associated with molecular pathways of immune activation and amyloid biology. Overall this evidence suggests that CETP and APOE act on shared pathways, likely mediated by lipid metabolism and peripheral immunity, that contribute to AD susceptibility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».