Human longevity and Alzheimer’s disease variants act via microglia and oligodendrocyte gene networks
Notice bibliographique
Résumé
Ageing underlies functional decline of the brain and is the primary risk factor for several neurodegenerative conditions, including Alzheimer's disease (AD). However, the molecular mechanisms that cause functional decline of the brain during ageing, and how these contribute to AD pathogenesis, are not well understood. The objective of this study was to identify biological processes that are altered during ageing in the hippocampus and that modify Ad risk and lifespan, and then to identify putative gene drivers of these programmes. We integrated common human genetic variation associated with human lifespan or Ad from genome-wide association studies with co-expression transcriptome networks altered with age in the mouse and human hippocampus. Our work confirmed that genetic variation associated with Ad was enriched in gene networks expressed by microglia responding to ageing and revealed that they were also enriched in an oligodendrocytic gene network. Compellingly, longevity-associated genetic variation was enriched in a gene network expressed by homeostatic microglia whose expression declined with age. The genes driving this enrichment include CASP8 and STAT3, highlighting a potential role for these longevity-associated genes in the homeostatic functions of innate immune cells, and these genes might drive 'inflammageing'. Thus, we observed that gene variants contributing to ageing and AD balance different aspects of microglial and oligodendrocytic function. Furthermore, we also highlight putative Ad risk genes, such as LAPTM5, ITGAM and LILRB4, whose association with Ad falls below genome-wide significance but show strong co-expression with known Ad risk genes in these networks. Indeed, five of the putative risk genes highlighted by our analysis, ANKH, GRN, PLEKHA1, SNX1 and UNC5CL, have subsequently been identified as genome-wide significant risk genes in a subsequent genome-wide association study with larger sample size, validating our analysis. This work identifies new genes that influence ageing and AD pathogenesis, and highlights the importance of microglia and oligodendrocytes in the resilience of the brain against ageing and AD pathogenesis. Our findings have implications for developing markers indicating the physiological age of the brain and new targets for therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».