Multivariate genomic analyses of frailty reveal the unique importance of cognitive and multimorbidity pathways for aging‐related health outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Frailty is a complex clinical state that is associated with poorer health outcomes and increased dementia risk in older adults. It is routinely measured using the Frailty Index, which is a proportional score based on the number of ‘deficits’ that an individual has. Whilst such measures are useful for risk assessment, the aggregation of highly heterogeneous deficit profiles in genetic studies may obscure important insights into the underlying biology of frailty. Method We used Genomic Structural Equation Modelling to model shared genetic signal between 30 deficits from the Frailty Index using summary data from genome‐wide association studies (GWAS). This involved conducting a multivariate GWAS to identify genomic risk loci associated with each of the latent frailty factors in our model. We used polygenic risk scores (PRS) to test the predictive accuracy of the latent factors for detecting frailty status in 3 external cohort studies. Finally, we tested the genetic correlation between our latent frailty factors and >50 aging‐related outcomes, including dementia. Result The genetic architecture of the frailty deficits was best captured by a general factor influencing all 30 deficits, plus 6 additional latent factors representing genetic overlap between distinct subsets of deficits that were uncorrelated with the general factor. These 6 factors can be broadly described as reflecting pathways linked to social isolation, unhealthy lifestyle, multimorbidity, metabolic/respiratory status, cognition, and disability. GWAS conducted to measure the effects of individual genetic variants on these frailty factors identified 408 genomic risk loci. Our PRS analyses demonstrated consistent evidence that shared genetic pathways between frailty deficits linked to multimorbidity and cognition, but unique of the general frailty factor, are particularly important for predicting frailty status. Genetic correlation analyses further highlighted a significant genetic association between frailty pathways linked to cognition and Alzheimer’s disease (rg = 0.32, SE = 0.07, p = 5.58×10−06). Conclusion Our findings provide novel insights into the characterization of general and specific pathways within the frailty state at the genetic level. We demonstrate how refining our knowledge of frailty, particularly in relation to multimorbidity and cognitive impairment, may help to stratify frail individuals at increased risk of developing dementia or other adverse health outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».