Single ascending dose results from an ongoing Phase 1 study of mivelsiran (ALN‐APP), the first investigational RNA interference therapeutic targeting amyloid precursor protein for Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Mivelsiran (ALN‐APP) is an investigational, intrathecally administered RNA interference therapeutic designed to lower levels of amyloid‐β (Aβ) peptide, a key driver of Alzheimer’s disease (AD) and cerebral amyloid angiopathy (CAA) pathogenesis, by reducing upstream production of amyloid precursor protein (APP). We report additional safety, pharmacodynamic, and biomarker data from the double‐blind, placebo‐controlled, single ascending dose part of the ongoing mivelsiran Phase 1 study (NCT05231785). Method Patients with early‐onset AD (symptom onset <65 years of age, Clinical Dementia Rating global score 0.5 or 1.0, and Mini‐Mental State Examination score >20) were randomized to single intrathecal doses of mivelsiran (25mg, 50mg, or 75mg) or placebo and evaluated for 6 months (plus up to 6‐months follow‐up if needed to achieve washout). Primary endpoint was frequency of adverse events (AEs). Pharmacological effects of mivelsiran (secondary endpoints) and exploratory biomarkers of disease progression were also evaluated. Result As of November 16, 2023, 20 patients (mean [range] age, 61.3 [53–73] years; 60.0% male; 80.0% white) were randomized to mivelsiran or placebo in 25mg (N = 6, 2:1 randomization), 50mg (N = 8, 3:1), and 75mg (N = 6, 2:1) cohorts. In these pooled cohorts, AEs were reported in 19 patients (95.0%), all of mild or moderate severity (Table 1). One patient experienced two mild AEs that were considered both study drug and procedure related. No serious AEs or deaths occurred. Reductions from baseline in cerebrospinal fluid (CSF) soluble APPα and APPβ levels were rapid and sustained through ongoing data capture (i.e., Month 6 with mivelsiran 50mg and Month 10 with mivelsiran 75mg; Table 2), and were accompanied by sustained reductions from baseline in CSF Aβ42 and Aβ40 levels available through Month 6 (Table 3). Safety and pharmacodynamic data of up to 6 months from additional mivelsiran dose cohorts will be presented at the meeting. Conclusion In this ongoing Phase 1 single ascending dose study, mivelsiran 50mg and 75mg were well tolerated and produced robust, durable reductions in CSF levels of soluble APP and downstream Aβ42 and Aβ40, key proteins implicated in progression of AD and CAA. These interim results support further evaluation of mivelsiran in patients with AD or CAA.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».