Restoring Cognitive functions: Unveiling the Procognitive and Neurotrophic Impact of Chronic Administration of a Selective A5‐GABAA Receptor Positive Allosteric Modulator in Mouse Models of Amyloid Load and Tau Phosphorylation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Dysregulated GABA/somatostatin (SST) signaling has been implicated in psychiatric and neurodegenerative disorders. The inhibition of excitatory neurons by SST+ interneurons, particularly through α5‐containing GABAA receptors (α5‐GABAAR), plays a crucial role in mitigating cognitive functions. Previous research demonstrated that an α5‐positive allosteric modulator (α5‐PAM) mitigates working memory deficits and reverses neuronal atrophy in aged mice. Subsequently, we explored the behavioral and neurotrophic effects of this α5‐PAM in animal models reflecting β‐amyloid load and tau phosphorylation, hallmarks of Alzheimer’s disease progression. Method Two studies were conducted with approximately 12 mice per group, including 50% females: 1) 5xFAD transgenic mice exhibiting progressive amyloid‐related cognitive decline; 2) PS19 transgenic mice displaying progressive tau‐tangle‐cognitive decline. Chronic administration of GL‐II‐73 (30mg/kg, p.o, for 4 weeks) was employed to assess its efficacy in rescuing cognitive deficits across three domains. Working memory, spatial memory, and cognitive flexibility were evaluated through an alternation task, water maze, and set‐shifting assay, respectively. Golgi‐Cox staining of brains (n = 4brain/group; 8cell/brain) facilitated the quantification of dendritic length and spine density in the prefrontal cortex and hippocampus using NeuroLucida. In the 5xFAD cohort, the impact of treatment on spine maturation steps was also examined. Result Chronic treatment in both models reversed cognitive deficits across domains (ps<0.01), demonstrating a robust effect on working memory. Furthermore, it significantly mitigated amyloid‐induced and tau‐related dendritic shrinkage and reduction of spine density at apical and basal dendrites (p<0.001 in PFC and CA1). Notably, this effect extended to all maturation steps in the 5xFAD model. Conclusion The findings collectively indicate that selectively targeting α5‐GABAA receptors overcomes amyloid‐ or tau‐related cognitive deficits and neuronal morphology detriments. This marks the first intervention addressing the GABAergic system with both symptomatic and disease‐modifying therapeutic potential across various disorders. This breakthrough suggests a promising avenue for clinical development, offering hope to patients grappling with cognitive deficits across a spectrum of brain disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».