An Integrative Computational Approach for the Identification of C-Abl Kinase Inhibitors from Anti-Parkinson Plant-Derived Bioactive
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Oxidative stress is strongly linked to neurodegeneration through the activation of c-Abl kinase, which arrests α-synuclein proteolysis by interacting with parkin interacting substrate (PARIS) and aminoacyl tRNA synthetase complex-interacting multifunctional protein 2 (AIMP2). This activation, triggered by ataxia-telangiectasia mutated (ATM) kinase, leads to dopaminergic neuron loss and α -synuclein aggregation, a critical pathophysiological aspect of Parkinson's disease (PD). To halt PD progression, pharmacological inhibition of c-Abl kinase is essential. Despite three generations of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) being explored for PD treatment, they present significant concerns including poor blood-brain barrier penetration, off-target effects, and severe side effects. Notably, there are currently no FDA-approved c-Abl kinase inhibitors in clinical usage for PD treatment, highlighting the urgent need for potent, safe, and cost-effective alternatives. OBJECTIVE: This study aims to identify potential c-Abl kinase inhibitors from plant-derived compounds with reported anti-Parkinson's potential and their derivatives using molecular docking, molecular dynamics simulations (MDS), and in silico pharmacokinetics and toxicity profiling. METHODS: Seventy-eight compounds sourced from literature were docked against c-Abl kinase using Maestro 12.5. The top three hit compounds, along with nilotinib (control drug), were subjected to drug-likeness, ADMET profiling using the AI Drug Lab server and 100 ns MDS using Desmond. RESULTS: Amburoside A, diarylheptanoid MS13, and dimethylaminomethyl-substituted-curcumin showed binding affinities close to nilotinib, with values of -12.615, -12.556, and -11.895 kcal/mol respectively, compared to nilotinib's -16.826 kcal/mol. The three plant-derived compounds exhibited excellent structural stability and favorable ADMET profiles, including optimal blood-brain barrier permeation. CONCLUSION: experiments are necessary to validate these findings.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».