Preclinical assessment of splicing modulation therapy for ABCA4 variant c.768G>T in Stargardt disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Stargardt disease type 1 (STGD1) is a progressive retinal disorder caused by bi-allelic variants in the ABCA4 gene. A recurrent variant at the exon-intron junction of exon 6, c.768G>T, causes a 35-nt elongation of exon 6 that leads to premature termination of protein synthesis. METHODS: To correct this aberrant splicing, twenty-five 2'-O-methoxyethyl antisense oligonucleotides (AONs) were designed, spanning the entire exon elongation. RESULTS: Testing of these AONs in patient-derived photoreceptor precursor cells and retinal organoids allow the selection of a lead candidate AON (A7 21-mer) that rescues on average 52% and 50% expression of wild-type ABCA4 transcript and protein, respectively. In situ hybridization and probe-based ELISA demonstrate its distribution and stability in vitro and in vivo. No major safety concerns regarding off-targets, immunostimulation and toxicity are observed in transcriptomics analysis, cytokine stimulation assays in human primary immune cells, and cytotoxicity assays. CONCLUSIONS: Additional optimization and in vivo studies will be performed to further investigate the lead candidate. Considering the high prevalence of this variant, a substantial number of patients are likely to benefit from a successful further development and implementation of this therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».