Dynamic Coupling of MAPK Signaling to the Guanine Nucleotide Exchange Factor GEF-H1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract: The KRAS gene is nearly ubiquitously subjected to activating mutation in pancreatic adenocarcinomas (PDAC), occurring at a frequency of over 90% in tumors. Mutant KRAS drives sustained signaling through the MAPK pathway to affect frequently disrupted cancer phenotypes including transcription, proliferation and cell survival. Recent research has shown that PDAC tumor growth and survival required a guanine nucleotide exchange factor for RAS homolog family member A (RhoA) called GEF-H1. The GEF-H1 protein, encoded by the ARHGEF2 gene, is a microtubule-associated GEF for RhoA that promotes invasion-migration of PDAC cells via activation of RhoA. Unexpectedly, independent of its RhoGEF activity, GEF-H1 was found to potentiate MAPK signaling by scaffolding protein phosphatase 2A (PP2A) to the kinase suppressor of Ras 1 (KSR-1). In a feedback-dependent manner, enhanced MAPK activity drives expression of ARHGEF2 via regulation of transcription factors ETS and SP, and the RAS responsive element-binding protein 1 (RREB1). RREB1 a negative regulator of ARHGEF2 expression, is downregulated in PDAC cells, which permits sustained expression of GEF-H1 for PDAC tumor survival and subsequent MAPK pathway activation. Given that MAPK targeted therapies show limited clinical efficacy, highlights the need for novel targets. This review describes the unexpected complexity of GEF-H1 function leading to positive feedback that potentiates RAS-MAPK signaling and suggests inhibition of GEF-H1 as a therapeutic strategy for RAS-driven cancers. Keywords: ARHGEF2, GEF-H1, pancreatic, RAS-MAPK, RhoA, RREB1
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».