Prion Protein Endoproteolysis: Cleavage Sites, Mechanisms and Connections to Prion Disease
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Highly abundant in neurons, the cellular prion protein (PrP C ) is an obligatory precursor to the disease‐associated misfolded isoform denoted PrP Sc that accumulates in the rare neurodegenerative disorders referred to either as transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) or as prion diseases. The ability of PrP C to serve as a substrate for this template‐mediated conversion process depends on several criteria but importantly includes the presence or absence of certain endoproteolytic events performed at the cell surface or in acidic endolysosomal compartments. The major endoproteolytic events affecting PrP C are referred to as α‐ and β‐cleavages, and in this review we outline the sites within PrP C at which the cleavages occur, the mechanisms potentially responsible and their relevance to pathology. Although the association of α‐cleavage with neuroprotection is well‐supported, we identify open questions regarding the importance of β‐cleavage in TSEs and suggest experimental approaches that could provide clarification. We also combine findings from in vitro cleavage assays and mass spectrometry‐based studies of prion protein fragments in the brain to present an updated view in which α‐ and β‐cleavages may represent two distinct clusters of proteolytic events that occur at multiple neighbouring sites rather than at single positions. Furthermore, we highlight the candidate proteolytic mechanisms best supported by the literature; currently, despite several proteases identified as capable of processing PrP C in vitro, in cell‐based models and in some cases, in vivo, none have been shown conclusively to cleave PrP C in the brain. Addressing this knowledge gap will be crucial for developing therapeutic interventions to drive PrP C endoproteolysis in a neuroprotective direction. Finally, we end this review by briefly addressing other cleavage events, specifically ectodomain shedding, γ‐cleavage, the generation of atypical pathological fragments in the familial prion disorder Gerstmann–Sträussler–Scheinker syndrome and the possibility of an additional form of endoproteolysis close to the PrP C N‐terminus. image
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».