Abstract 141: Clinical Trial Emulation Leveraging Genetic Effects: A Proof-of-Concept Application to SPRINT
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard for evaluating treatment effects, but they are costly, time-consuming, and complex. Therefore, selecting the most promising novel treatments for RCTs is vital. Genetic variants, randomly distributed during meiosis, create true 'experiements of nature' for the traits they influence. Drugs backed by genomic evidence are twice as likely to gain FDA approval, yet genomics have not been used to formally emulate RCTs. In this study, we present a genomic proof-of-concept emulation of the SPRINT RCT. Methods: We conducted SPRINT-e, a genomic emulation of the SPRINT RCT, using UK Biobank data. SPRINT originally randomized 9,361 hypertensive individuals without diabetes into two groups: intensive treatment (SBP<120 mmHg, n=4,678) and standard treatment (SBP<140 mmHg, n=4,683). We selected participants meeting SPRINT’s criteria and used a validated polygenic risk score for SBP to emulate treatment effects. Starting with the 4,678 participants with the lowest genetic risk, we iteratively replaced low-risk participants with higher-risk ones until we matched SPRINT’s SBP difference (15 mmHg) and standard treatment arm size. Finally, we used Cox models, as in SPRINT, to assess whether intensive treatment reduced the risk of stroke, myocardial infarction, coronary artery disease, and cardiovascular death. Results: Like SPRINT, SPRINT-e included 4678 participants assigned to intensive genetic treatment, 4683 participants assigned to standard genetic treatment (both mean age 63, 42% female), and a follow-up time of 4.8 years. The number of events in the intensive treatment group of SPRINT and SPRINT-e was 243(5.2%) and 220(4.7%), respectively, while in the standard treatment groups was 319(6.8%) and 270(5.8%), respectively. In SPRINT and SPRINT-e, Cox proportional hazard models estimated that intensive versus standard treatment led to risk reductions in the composite outcome of 35%(HR: 0.75, 95%CI: 0.64-0.89) and 34%(HR: 0.76, 95%CI: 0.62–0.92), respectively (Figure 1). Conclusion: Our genomic-based RCT emulation framework accurately reproduced the primary result of SPRINT. Although the absolute event rate in SPRINT-e was lower than in SPRINT, the relative risk reductions were nearly identical. This framework could be valuable for simulating RCTs that target continuous and highly heritable physiological variables. Utilizing these genomic tools could significantly improve the success rate of future RCTs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,114 | 0,249 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,018 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».