Skeletal Muscle Mitochondrial and Autophagic Dysregulation Are Modifiable in Spinal Muscular Atrophy
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Spinal muscular atrophy (SMA) is a health‐ and life‐limiting neuromuscular disorder. Although varying degrees of mitochondrial abnormalities have been documented in SMA skeletal muscle, the influence of disease progression on pathways that govern organelle turnover and dynamics are poorly understood. Thus, the purpose of this study was to investigate skeletal muscle mitochondria during SMA disease progression and determine the effects of therapeutic modalities on organelle biology. Methods Smn 2B/+ and Smn 2B/− severe SMA‐like mice were used to investigate mitochondrial turnover and dynamics signalling. Muscles were analysed at postnatal day 9 (P9), P13 or P21 to address pre‐symptomatic, early symptomatic and late symptomatic periods of the disorder. Additionally, we utilized an acute dose of exercise and urolithin A (UA) to stimulate organelle remodelling in skeletal muscle of SMA mice in vivo and in SMA patient‐derived myotubes in vitro, respectively. Results Smn 2B/+ and Smn 2B/− mice demonstrated similar levels of muscle mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPhos) proteins throughout disease progression. In contrast, at P21 the mRNA levels of upstream factors important for the transcription of mitochondrial genes encoded by the nuclear and mitochondrial DNA, including nuclear respiratory factor 2 , sirtuin 1 , mitochondrial transcription factor A and tumour protein 53 , were upregulated (+31%–195%, p < 0.05) in Smn 2B/− mice relative to Smn 2B/+ . Early and late symptomatic skeletal muscle from SMA‐like mice showed greater autophagosome formation as denoted by more phosphorylated autophagy related 16‐like 1 (p‐ATG16L1 Ser278 ) puncta (+60%–80%, p < 0.05), along with a build‐up of molecules indicative of damaged mitochondria such as BCL2 interacting protein 3, Parkin and PTEN‐induced kinase 1 (+100%–195%, p < 0.05). Furthermore, we observed a fragmented mitochondrial phenotype at P21 that was concomitant with abnormal splicing of Optic atrophy 1 transcripts (−53%, p < 0.05). A single dose of exercise augmented the expression of citrate synthase (+43%, p < 0.05) and corrected the over‐assembly of autophagosomes (−64%, p < 0.05). In patient muscle cells, UA treatment stimulated autophagic flux, increased the expression of OxPhos proteins (+15%–47%, p < 0.05) and improved maximal oxygen consumption (+84%, p < 0.05). Conclusions Abnormal skeletal muscle mitochondrial turnover and dynamics are associated with disease progression in Smn 2B/− mice despite compensatory elevations in upstream factors important for organelle synthesis and recycling. Exercise and UA enhance mitochondrial health in skeletal muscle, which indicates that lifestyle‐based and pharmacological interventions may be effective countermeasures targeting the organelle for therapeutic remodelling in SMA.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».