Assessing Hybridization-Dependent Off-Target Risk for Therapeutic Oligonucleotides: Updated Industry Recommendations
Notice bibliographique
Résumé
Hybridization-dependent off-target (OffT) effects, occurring when oligonucleotides bind via Watson–Crick–Franklin hybridization to unintended RNA transcripts, remain a critical safety concern for oligonucleotide therapeutics (ONTs). Despite the importance of OffT assessment of clinical trial ONT candidates, formal guidelines are lacking, with only brief mentions in Japanese regulatory documents (2020) and US Food and Drug Administration (FDA) recommendations for hepatitis B virus treatments (2022). This article presents updated industry recommendations for assessing OffTs of ONTs, building upon the 2012 Oligonucleotide Safety Working Group (OSWG) recommendations and accounting for recent technological advancements. A new OSWG subcommittee, comprising industry experts in RNase H-dependent and steric blocking antisense oligonucleotides and small interfering RNAs, has developed a comprehensive framework for OffT assessment. The proposed workflow encompasses five key steps: (1) OffT identification through in silico complementarity prediction and transcriptomics analysis, (2) focus on cell types with relevant ONT activity, (3) in vitro verification and margin assessment, (4) risk assessment based on the OffT biological role, and (5) management of unavoidable OffTs. The authors provide detailed considerations for various ONT classes, emphasizing the importance of ONT-specific factors such as chemistry, delivery systems, and tissue distribution in OffT evaluation. The article also explores the potential of machine learning models to enhance OffT prediction and discusses strategies for experimental verification and risk assessment. These updated recommendations aim to improve the safety profile of ONTs entering clinical trials and to manage unavoidable OffTs. The authors hope that these recommendations will serve as a valuable resource for ONT development and for the forthcoming finalization of the FDA draft guidance and the International Council for Harmonization S13 guidance on Nonclinical Safety Assessment of Oligonucleotide-Based Therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».