USP30 inhibition improves mitochondrial health through both PINK1-dependent and independent mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mitochondrial dysfunction is a key feature of many pathologies, including Parkinson’s disease. The selective vulnerability of dopaminergic neurons is thought to be influenced by mitochondrial dysfunction and mutations in the mitophagy regulating proteins PINK1 and Parkin that are known to cause early-onset Parkinsonism in an autosomal recessive manner. Augmentation of mitophagy through inhibition of USP30 may be a viable therapeutic strategy for a number of diseases including Parkinson’s. USP30 inhibition has been demonstrated to augment PINK1/PRKN mitophagy but also potentiate basal mitophagy to support the removal of dysfunctional mitochondria. Therefore, long-term de-regulation of mitophagy has been proposed to lead to mitochondrial depletion. We have used an integrated approach across cell lines, primary neurons and iPSC-derived dopaminergic neuronal cultures to assess the short and long-term effects of USP30 inhibition on mitochondrial health and neuronal activity. We investigated the dependence of USP30 inhibition phenotypes on the PINK1/Parkin pathway using genetic ablation and in iPSC-derived neurons from Parkinson’s patients with PINK1 or PRKN mutations. Loss of USP30 through CRISPR/Cas9-mediated knockout resulted in increased basal and depolarisation-induced mitophagy in SH-SY5Y cells. Loss of USP30 or pharmacological inhibition altered mitochondrial morphology and led to increases in membrane potential and ATP levels with decreased oxygen consumption, suggesting that USP30 loss results in a more efficient mitochondrial network. These changes in morphology were found to be independent of PINK1 or Parkin. Chronic pharmacological inhibition of USP30 or CRISPRi-mediated knockdown of USP30 did not impact dopaminergic neuronal activity, as assessed by electrophysiological profiling, but did potentiate depolarisation-induced mitophagy in primary and iPSC-derived neuronal cultures. We observed minimal changes in mitophagy levels in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson’s patients with PINK1 or PRKN mutations that were independent of the ability to produce p65Ub. Importantly, within this experimental paradigm, pharmacological USP30 inhibition increased depolarisation-induced mitophagy in both PINK1 and PRKN patients to the same extent as control neurons. These results support a role for USP30 in modulating the trigger threshold for mitophagy and suggest that USP30 inhibitors may be beneficial in patients with impairments in PINK1/Parkin-mediated mitophagy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».