Artificial intelligence-enabled automated analysis of transmission electron micrographs to evaluate chemotherapy impact on mitochondrial morphology in triple negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Advancements in transmission electron microscopy (TEM) have enabled in-depth studies of biological specimens, offering new avenues to large-scale imaging experiments with subcellular resolution. Mitochondrial structure is of growing interest in cancer biology due to its crucial role in regulating the multi-faceted functions of mitochondria. We and others have established the crucial role of mitochondria in triple-negative breast cancer (TNBC), an aggressive subtype of breast cancer with limited therapeutic options. Building upon our previous work demonstrating the regulatory role of mitochondrial structure dynamics in metabolic adaptation and survival of chemotherapy-refractory TNBC cells, we sought to extend those findings to a large-scale analysis of transmission electron micrographs. Here we present a UNet artificial intelligence (AI) model for automatic annotation and assessment of mitochondrial morphology and feature quantification. Our model is trained on 11,039 manually annotated mitochondria across 125 micrographs derived from a variety of orthotopic patient-derived xenograft (PDX) mouse model tumors and adherent cell cultures. The model achieves an F1 score of 0.85 on test micrographs at the pixel level. To validate the ability of our model to detect expected mitochondrial structural features, we utilized micrographs from mouse primary skeletal muscle cells genetically modified to lack Dynamin-related protein 1 (Drp1). The algorithm successfully detected a significant increase in mitochondrial elongation, in alignment with the well-established role of Drp1 as a driver of mitochondrial fission. Further, we subjected in vitro and in vivo TNBC models to conventional chemotherapy treatments commonly used for clinical management of TNBC, including doxorubicin, carboplatin, paclitaxel, and docetaxel (DTX). We found substantial within-sample heterogeneity of mitochondrial structure in both in vitro and in vivo TNBC models and observed a consistent reduction in mitochondrial elongation in DTX-treated specimens. We went on to compare mammary tumors and matched lung metastases in a highly metastatic PDX model of TNBC, uncovering significant reduction in mitochondrial length in metastatic lesions. Our large, curated dataset provides high statistical power to detect frequent chemotherapy-induced shifts in mitochondrial shapes and sizes in residual cells left behind after treatment. The successful application of our AI model to capture mitochondrial structure marks a step forward in high-throughput analysis of mitochondrial structures, enhancing our understanding of how morphological changes may relate to chemotherapy efficacy and mechanism of action. Finally, our large, manually curated electron micrograph dataset - now publicly available - serves as a unique gold-standard resource for developing, benchmarking, and applying computational models, while further advancing investigations into mitochondrial morphology and its impact on cancer biology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».