New Synthesis and Pharmacological Evaluation of Enantiomerically Pure (<i>R</i>)- and (<i>S</i>)-Methadone Metabolites as <i>N</i>-Methyl-<scp>d</scp>-aspartate Receptor Antagonists
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide N -Methyl- d -aspartate receptor (NMDAR) is gaining increasing interest as a pharmacological target for the development of fast-acting antidepressants. ( S )-Methadone (esmethadone), has recently shown promising efficacy for the treatment of major depressive disorder. However, methods for its enantiopure preparation still rely on complex and expensive resolution procedures. In addition, enantiopure methadone metabolites have never been evaluated for their NMDAR activity. Here, we report the development of a novel chiral pool approach, based on cyclic sulfamidate ring-opening reaction, for the asymmetric synthesis of ( R )- and ( S )-methadone, and the application of this methodology to the stereodivergent synthesis of 20 enantiopure methadone metabolites. The compounds were evaluated for their NMDAR antagonism and for their affinity toward a series of relevant CNS receptors. Strikingly, N -demethylated (6 R )-methadol metabolites retain the higher NMDAR uncompetitive antagonism of ( R )-methadone, while presenting lower opioid receptor affinity compared to ( S )-methadone. These compounds could represent novel candidates for drug development in CNS disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».