Association of <i>DMD</i> Gene Variant Classes With Motor Outcomes in a Drug Registration Clinical Trial Setting
Notice bibliographique
Résumé
Background and Objectives: gene, leading to the loss of dystrophin. Clinical variability in DMD can complicate interpretation of interventional data in clinical trials. One source of clinical variability is allelic heterogeneity (different pathogenic variants with different effects on dystrophin protein expression). We sought to determine whether gene variant classes in clinical trial participants potentially affect clinical trial data interpretation. Methods: We analyzed 186 vamorolone trial participants with DMD (VBP15-002/003; VBP15-004) who were 4 to <7 years old and steroid-naïve at baseline. We stratified participants into gene variant classes by either variant location in the gene affecting different gene promoters (5' [Dp427-only] vs 3' [Dp427+other isoforms]) or residual dystrophin levels (null vs possible non-null [5' gene variants, exon 44 skippable, splice site]). We evaluated associations with baseline motor outcomes and treatment response (prednisone and vamorolone). Results: Participants with variants in ex63 and downstream (null for Dp427+Dp140+Dp71 protein isoforms) showed poorer baseline motor outcomes for time to stand from supine velocity than those with variants in ex1-44 (Dp427 only). No significant baseline differences were found between likely null and possible non-null variants. Participants with only Dp427 involvement showed significantly better treatment response for the 6-minute walk distance. Most of the comparisons of baseline motor function and treatment response were similar between variant classes. Discussion: The large variation in baseline motor function in young, steroid-naïve patients with DMD is only minimally explained by different gene variant classes. While there is strong literature support for 3' variants leading to a more severe motor and cognitive DMD phenotype, we found this variant class under-represented in our clinical trials. This suggests that they may fail inclusion criteria (failure to follow commands; poor motor function). Subgroup analyses in DMD clinical trials at a young age range based on gene variant class may not reveal significant differences and would be relatively noninformative.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».