Durable Clinical Benefits in Transfusion-Dependent Β-Thalassemia with Exagamglogene Autotemcel
Notice bibliographique
Résumé
Background Exagamglogene autotemcel (exa-cel) is a cell therapy that reactivates HbF via non-viral, ex vivo CRISPR/Cas9 gene-editing at the erythroid enhancer region of BCL11A in autologous CD34 + hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). Exa-cel is approved for patients aged ≥12 years (yrs) with transfusion-dependent β-thalassemia (TDT). We report data from ongoing Phase 3 CLIMB THAL-111 and CLIMB-131 trials. Methods Participants (pts; 12-35yrs) with TDT and history of ≥100mL/kg/y or ≥10units/yr RBC transfusions in 2yrs before screening were eligible. Following pharmacokinetic-adjusted busulfan myeloablation and exa-cel infusion, pts are monitored for engraftment, Hb, HbF, BCL11A -edited alleles, transfusions, and adverse events (AEs). Primary endpoint is proportion of pts achieving a maintained weighted average Hb ≥9g/dL without RBC transfusion for ≥12months (mos) after exa-cel, starting 60days after last RBC transfusion (TI12). Data reported as mean (range) unless noted. Results As of May 2024, 56 pts (21.2 [12-35] yrs), including 20 adolescents (14.8 [12-17] yrs), were infused with exa-cel following 1.3 (range 1.0-4.0) mobilization cycles and myeloablative busulfan conditioning, with a median follow-up of 34.7mos (4.5-63.8). Thirty-five (62.5%) pts had severe genotypes (β0/β0, β0/β0-like). 44/56 pts completed 2yrs of follow-up in CLIMB THAL-111 and transitioned to CLIMB-131. After exa-cel infusion, all pts engrafted neutrophils and platelets (median 29.0 [12-56] and 43.5 [20-200] days). Median duration of neutropenia was 20.5 (4-48) days and time to hospital discharge was 39.0 (23-110) days. Notably, 49/52 (94.2%) evaluable pts achieved TI12 in CLIMB THAL-111 and stopped RBC transfusion after 1.1mos (SD, 0.6). Duration of transfusion independence was 32.4 (14.3-60.8) mos. For the 3 pts who did not achieve TI12 in CLIMB-111, 2 achieved TI12 in CLIMB-131 (duration transfusion free: 23.0 and 15.7mos), while 1 stopped transfusion for 4.8mos. Mean total Hb remained at normal/near normal levels of ≥12g/dL from Month 5 onward, and mean HbF were consistently ≥11g/dL at Month 5 onward with pancellular distribution. Proportion of edited BCL11A alleles was stable in bone marrow CD34 + HSPCs and remained stable from Month 2 onward in peripheral blood mononuclear cells. Most AEs occurred within the first 6mos, with 2 pts with serious AEs (previously reported) related to exa-cel that resolved; there were no deaths, discontinuations due to AEs, or malignancies. Conclusion Durable transfusion independence was achieved in >94% of pts receiving exa-cel, with associated clinically meaningful and sustained increases in HbF and total Hb for up to 5yrs of available follow-up. Exa-cel's safety profile remains consistent with busulfan myeloablation and autologous transplantation. These findings confirm exa-cel's potential as a one-time functional cure for patients with TDT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».