Development and first-in-human CAR T therapy against the pathognomonic MiT-fusion driven protein GPNMB
Notice bibliographique
Résumé
Abstract CAR T therapy for solid tumors is limited by a lack of safe and uniformly expressed cell-surface targets. Here, we identify the MiT fusion-driven protein GPNMB as being highly, homogeneously, and stably expressed in primary and relapsed translocation-positive alveolar soft part sarcoma (ASPS) and renal cell carcinoma (tRCC). We developed a GPNMB-targeting CAR T therapy called GCAR1 that shows activity against patient-matched cells, organoids and xenograft models. First-in-human treatment of a patient with metastatic ASPS was well tolerated and generated stable disease until 6 months, with many non-target lesions resolving post-treatment. A polyclonal population of GCAR1 cells expanded in blood and were detectable until 6 months. Spatial transcriptomics revealed multiple immunosuppressive niches in proximity to T cells infiltrating a treatment-resistant lesion, and PDL1 blockade showed synergy with GCAR1 in a xenograft model. Our data provide clinical evidence for treating solid tumors with CAR T cells targeting a surface protein driven by an oncogenic gene fusion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».