SI/II Pocket of Ras: An Opportunity for a Once “Undruggable” Target
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Mutations on the Ras-family of small GTPases are among the most common molecular oncogenic drivers, with the HRas isoform being primarily associated with head-and-neck and genito-urinary cancers. Although once considered “undruggable,” recent efforts have identified a structurally conserved surface pocket in the Ras family, designated the SI/II pocket, situated near the binding site of the guanidine exchange factor (GEF) SOS1. The SI/II pocket may represent a potential target site for a pan-Ras drug. A crystal structure representing the native state of GDP-bound HRas G12V was generated to characterize the topology of the SI/II pocket. This native-state structure was employed, together with the published structure of GppNHp-bound HRas G12V in state 1 (PDB ID: 4EFM ), as a base for further molecular dynamics simulations exploring the conformational dynamics of the SI/II pocket via four generated synthetic HRas model structures. Our results show that the SI/II pocket is natively inaccessible in GDP-bound HRas yet becomes accessible in state 1 GppNHp-bound HRas systems, an effect that seems to be more evident in the mutated enzyme. This points to the GTP-bound state as a most promising target for Ras inhibitors directed at the SI/II pocket. Occlusion of the SI/II pocket is dictated by the spatial position of the α2 α helix in relation to the protein core, with α2 residue Y71 acting as a “tyrosine toggle” capable of restricting the pocket access.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».