Remnant cholesterol concentrations best explain the cardiovascular benefit of APOC3 genetic inhibition: A drug target Mendelian Randomization study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Apolipoprotein C-III (APOC3) inhibitors are approved for hypertriglyceridemia. Genetic evidence suggests that APOC3 inhibition may also prevent coronary artery disease (CAD), but mechanisms remain unclear. Methods To clarify how APOC3 inhibition could prevent CAD, we performed two-step cis Mendelian randomization using genetic variants in the APOC3 gene region associated with plasma levels of APOC3. For comparison, we investigated proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Potential mediators included apolipoprotein B, triglycerides, LDL-cholesterol, and remnant cholesterol measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy in mostly fasting samples from Karjalainen et al., and in non-fasting samples from the UK Biobank. CAD data were from CARDIoGRAMplusC4D. Results APOC3 associations with apolipoprotein B and remnant cholesterol levels were two-fold larger in the study by Karjalainen et al., (55% fasted individuals) when compared with the UK Biobank study (non-fasted individuals). Genetically predicted lower APOC3 and PCSK9 levels were similarly associated with reduced CAD risk (OR = 0.83, 95% CI=0.75 to 0.92, p=4.6e-04 and 0.76, 95% CI=0.73 to 0.80, p=1.6e-31, respectively). In the two-step cis-Mendelian randomization analysis, the association between genetically predicted APOC3 and CAD was attenuated to null when adjusting for apolipoprotein B, triglycerides, or remnant cholesterol. Multivariable Mendelian randomization using genome-wide variants showed that remnant cholesterol, not triglycerides, was conditionally associated with CAD risk. Conclusions Remnant cholesterol best explains the mechanism through which APOC3 inhibition could prevent CAD. APOC3 inhibition may influence fasting remnant cholesterol to a greater extent than non-fasting remnant cholesterol. People with high levels of remnant cholesterol could benefit from APOC3 inhibition
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,018 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».