IL-15 Complex Enhances Agonistic Anti-CD40 + Anti-PDL1 by Correcting the T-bet to Tox Ratio in CD8+ T cells Infiltrating Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Agonistic anti-CD40 with anti-PD-1 can elicit objective responses in a small number of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). Better understanding of their individual effects on the pancreatic tumor microenvironment will help inform new strategies to further improve outcomes. In this study, we map tumor-specific CD8+ T-cell differentiation following agonistic anti-CD40 and/or anti-PDL1 in PDA. Rare Tcf1+Slamf6+ tumor-specific CD8+ T cells are identified and likely seed memory precursors that transition into exhausted or effector T cells. In tumors, anti-PDL1 drove the clonal expansion of Gzmk+ progenitor exhausted CD8+ T cells, whereas anti-CD40 promoted CD4+ T-cell clonal expansion and accumulation of Tcf1+Slamf6+ CD8+ T cells. Cloning the most frequent intratumoral T-cell receptors revealed identical neoepitope specificity, yet the top T-cell receptors from anti-PDL1 ± anti-CD40 cohorts lacked tetramer binding, suggesting lower affinity. Anti-CD40 + anti-PDL1 markedly drove the clonal hyperexpansion of a unique exhausted T-cell subset in the spleen. Exhausted T cells were enriched for IL-2Rβ, and provision of IL-15 complex (IL-15C) mitigated systemic and intratumoral T-cell exhaustion when combined with anti-CD40 + anti-PDL1, resulting in enhanced antitumor effects, prolongation of animal survival, and resistance to orthotopic tumor rechallenge. Mechanistically, anti-CD40 + anti-PDL1 decreased Tox, whereas IL-15C + anti-CD40 + anti-PDL1 increased T-bet, thereby conferring a higher T-bet:Tox ratio in tumor-specific CD8+ T cells. Collectively, agonistic anti-CD40 + anti-PDL1 drove systemic and intratumoral CD8+ T-cell clonal expansion and acquisition of exhaustion features in a tissue-specific manner. Provision of IL-15C altered the trajectory of T-cell differentiation induced by immunotherapy, resulting in PDA eradication and long-lived antitumor memory T cells.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».