Regulation of immune responses to therapeutic factor VIII by transplacental delivery of Fc-fused immunodominant factor VIII domains or peptides
Notice bibliographique
Résumé
Patients with severe hemophilia A (HA) often develop undesired immune responses to therapeutic factor VIII (FVIII) that hamper replacement therapy with FVIII-derived products. The transplacental delivery of two Fc-fused FVIII domains in pregnant HA mice was shown to induce partial FVIII-specific immune tolerance in the offspring. Here, we evaluated whether the transplacental delivery of Fc-fused FVIII (rFVIIIFc) induces complete immune tolerance towards FVIII. rFVIIIFc injected to pregnant HA mice was poorly transferred to the fetal circulation and failed to confer tolerance to exogenous FVIII in the offspring. The poor transplacental delivery of rFVIIIFc was associated with the large size of the molecule and with the presence of positive patches at the surface of FVIII. It was, however, independent from the capacity of rFVIIIFc to bind Fcg receptors or von Willebrand factor in the maternal circulation. Conversely, the transplacental delivery of Fc-fused A2 and C2 immunodominant domains of FVIII, as well as of Fc-fused molecules containing seven different immunodominant FVIII-derived peptides decreased the levels of anti-FVIII antibodies following FVIII replacement therapy in the offspring. Our study paves the way towards the development of engineered Fc-fused molecules able to efficiently cross the placenta and confer potent and long-lasting immune tolerance to protein therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».