Genotype-Epigenome-Phenotype Integration Reveals the Contributions of Peripheral Immune Cells to Bipolar Disorder Pathogenesis, Phenotypic Heterogeneity, and Therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Immune dysfunctions are believed to contribute to bipolar disorder (BD), yet their mechanistic basis remains unclear. To address this, we systematically characterize BD-associated epigenomic and genetic variation in peripheral blood immune cells by profiling and integrating 833 genome-wide maps of five histone modification marks across 180 individuals (88 Type I BD patients, 92 controls), coupled with whole-genome sequencing data and rich medical records. We annotate 450k candidate cis - regulatory elements (CREs) and identify differential CREs (dCREs) in BD patients, suggesting down-regulated adaptive and up-regulated innate immune response. We predict candidate BD driver genes in the circulating immune system, which frequently show matched brain activity mainly related to calcium signaling and endoplasmic reticulum (ER) transport, suggesting dysregulated synaptic transmission, neuronal plasticity, and ER stress. We find that candidate driver genes are often linked to BD GWAS variants through blood-specific eQTLs not found in any brain cell types, indicating potential causal roles of circulating immune cells in bipolar disorder. We then infer 24 latent factors of BD-differential CRE variation and use them to group the patients into five epigenomic subtypes, which also show distinct disease phenotypes, including infection and inflammation, osmotic laxative use and glucose intolerance, quetiapine use, and hypertension. We next associate immune-partitioned BD polygenic risk scores with patient epigenomic subtypes, revealing the genetic basis of BD patient heterogeneity captured by blood epigenomics. Lastly, by analyzing transcriptional responses to known pharmacological interventions in hematopoietic cells that enrich BD patient group-specific dysregulated genes, we identify drugs/compounds that could be repurposed for ameliorating BD-associated immune dysfunction in a patient group-dependent manner. Overall, based on our study of genotype-epigenome-phenotype integration, we infer a potentially causal role of immune cells in BD, offering insights into biomarkers, subtypes, and precision medicine interventions targeting peripheral immune dysfunction and thus advancing precision medicine in BD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».