Pan-cancer clinical and molecular landscape of MTAP deletion in nationwide and international comprehensive genomic data
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Early-phase clinical trials of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitors as synthetic lethal strategies have shown promising efficacy in methylthioadenosine phosphorylase (MTAP)-deleted tumors. To refine and expand this promising therapeutic approach within the framework of precision oncology, it is critical to comprehensively characterize the clinical and molecular profiles of MTAP-deleted tumors. MATERIALS AND METHODS: This pan-cancer retrospective cohort study analyzed clinico-genomic data from the Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics (C-CAT) database, which includes 99.7% of patients who underwent comprehensive genomic profiling (CGP) in Japan between June 2019 and November 2023. Machine learning and explainable artificial intelligence methods were applied to identify clinical predictors of MTAP deficiency. Findings were validated and compared using The Cancer Genome Atlas (TCGA) and American Association for Cancer Research (AACR) Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange (GENIE) datasets. RESULTS: Among 51 828 pan-cancer patients in the C-CAT cohort, MTAP deletion was observed in 4964 cases (9.6%), with a high prevalence in pancreatic (18.4%), biliary tract (15.6%), and lung (14.3%) cancers. MTAP deletion was associated with distinct clinical features, including male sex (56.0% versus 47.8%), older age (mean 62.4 versus 59.8 years), and shorter interval from diagnosis to CGP (median 380.0 versus 567.0 days). In pancreatic cancer, MTAP deletion was more common in KRAS-mutant tumors (19.8%) compared with KRAS wild-type tumors (8.9%). Across cancer types, MTAP deletion was less frequent in RB1-mutant tumors (pan-cancer: 3.2%, pancreatic: 7.6%, lung: 2.5%, biliary tract: 5.4%) than in RB1 wild-type tumors (9.9%, 18.7%, 16.1%, 16.0%). These findings were validated using the TCGA (n = 9896) and GENIE (n = 178 034) datasets. In lung adenocarcinoma, MTAP deletion was found in 22.8% of EGFR-mutated tumors, 25.0% of ALK-translocated tumors, and 20.8% of ROS1-translocated tumors. CONCLUSIONS: MTAP deletion is associated with unique clinical and molecular features. These findings define the characteristics of MTAP-deleted cancers and provide a basis for synthetic lethal strategies in precision oncology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».