Anti–Peptidylarginine Deiminase 4 Autoantibodies Derived From Patients With Rheumatoid Arthritis Exert Pathogenic Effects by Activating Monocytes and Exacerbating Inflammatory Arthritis
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: Autoantibodies targeting peptidylarginine deiminase 4 (PAD4), an enzyme involved in protein citrullination, are found in a subset of patients with rheumatoid arthritis (RA) with severe joint disease. However, the mechanisms by which anti-PAD4 antibodies participate in disease pathogenesis are incompletely defined. METHODS: We investigated the role of anti-PAD4 monoclonal antibodies derived from patients with RA using a collagen-induced arthritis (CIA) mouse model and human monocyte in vitro cultures. The cellular targets of anti-PAD4 antibodies were identified using mouse knee joint cells and human peripheral blood mononuclear cells. In addition, PAD4 gene and protein expression was assessed using human fibroblast-like synoviocyte in vitro cultures and a single-cell RNA sequencing data set obtained from patients with RA. RESULTS: We show that anti-PAD4 antibody treatment augmented disease severity in the CIA mouse model, with increased joint damage, myeloid cell infiltration, and synovial fibroblast activation. Arthritic mice administered with anti-PAD4 antibodies had an increased proportion of interleukin-17A (IL-17A), tumor necrosis factor α (TNFα), and interferon-γ (IFNγ)-producing T cells. Anti-PAD4 antibodies preferentially bound monocytes in both humans and mice, eliciting proinflammatory chemokine production by human monocytes in vitro. T cell cytokines enhanced by anti-PAD4 antibodies in the CIA model (ie, IL-17A, TNFα, and IFNγ) synergized to induce a proinflammatory phenotype in human fibroblast-like synoviocytes. CONCLUSION: Our findings suggest a model in which anti-PAD4 antibody binding to monocytes triggers an inflammatory cascade that promotes immune cell recruitment to the joint and T cell activation, culminating in synovial fibroblast activation and the development of more severe arthritis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».