Abstract 671: Hepatic Expression of C-Reactive Protein is Epigenetically Regulated by BET Proteins and Inhibited by Apabetalone (RVX-208) <i>in vitro</i> and in CVD Patients
Notice bibliographique
Résumé
Chronic inflammation contributes to cardiovascular disease (CVD) and is characterized by elevated plasma levels of interleukin (IL)-6, IL-1β and C-reactive protein (CRP). CRP serves as a CVD stratification marker as it correlates with major adverse cardiac events (MACE). Here we show that hepatic induction of CRP in response to chronic cytokine signaling is regulated by epigenetic mechanisms in vitro and in patients. Apabetalone is a small molecule inhibitor of epigenetic readers called bromodomain and extraterminal (BET) proteins that bind to acetylated DNA-associated proteins to regulate inflammatory gene transcription. In vitro, apabetalone attenuated CRP gene and protein expression under basal conditions in cultured primary human hepatocytes (PHH). Moreover, IL-6 and IL-1β mediated induction of CRP expression was also suppressed by apabetalone in both PHH and the HepaRG hepatic cell line (>50%). In HepaRG, PROTAC MZ-1 targeted degradation of BET proteins also reduced cytokine mediated CRP expression (93%), demonstrating that inflammatory expression of CRP is BET-dependent. Short-term cytokine treatment increased occupancy of the BET family member BRD4 on the CRP promoter, which was countered by either apabetalone or a structurally unrelated BET inhibitor JQ1. These data directly link BRD4 to CRP transcription. In a pooled analysis of phase 2 trials ASSERT, SUSTAIN and ASSURE, treatment with apabetalone resulted in a 62% relative risk reduction in MACE in CVD patients with elevated CRP (>2mg/L). In both ASSERT (12 weeks; n=55) and ASSURE (26 weeks; n=94), a comparison of baseline and end-of-study plasma proteome (SOMAscan 1.3K platform) detected a downregulation of inflammatory mediators, including CRP, in apabetalone treated patients versus placebo. Consequently, Ingenuity®-powered bioinformatics analysis of the proteomics data predicted an apabetalone-driven downregulation of inflammatory pathways. Based on this data, we predict that apabetalone reduces CVD associated chronic inflammation, contributing to the reduction in MACE in patients with high residual CVD risk. This is currently being explored in the phase 3 cardiovascular outcomes trial BETonMACE enrolling patients with CVD, type 2 diabetes mellitus and low HDL-c.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».