Abstract 407: Apabetalone (RVX-208) Inhibits Key Pro-Atherogenic Mediators and Pathways in Diabetes and Inflammatory Conditions; <i>in vitro</i> and in Patients
Notice bibliographique
Résumé
Apabetalone (RVX-208) is a small molecule bromodomain & extraterminal (BET) protein inhibitor that targets the second bromodomain (BD2) within BET proteins. In phase 2 trials, apabetalone treatment reduced relative risk of MACE events by 57% in patients with cardiovascular disease (CVD) and type II diabetes (T2DM). In both CVD and T2DM, elevated circulating glucose, inflammatory mediators, and cell surface adhesion molecules drive vascular inflammation (VI), resulting in the recruitment, adhesion, and infiltration of leukocytes to the atherosclerotic plaque. Continuous inflammation promotes cytokine production, immune cell infiltration, and plaque rupture, which accounts for 67% of fatal myocardial infarctions (MIs) and sudden cardiac deaths. Here we show in vitro that TNFα and high glucose treatment induced significant adhesion of THP-1 monocytes to endothelial cells, an outcome inhibited by apabetalone treatment. Apabetalone suppressed the transcription of critical drivers of pro-inflammatory signaling ( RELA ), immune cell activation and recruitment ( MCP-1 ), and plaque rupture ( IL-8 ) in endothelial cells. Ingenuity® Pathway Analysis (IPA®), GSEA, and GO analysis of human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) gene expression data predicted that apabetalone would inhibit pro-atherogenic pathways, gene sets, and upstream regulators. These include cytokine and chemokine signalling, immune and inflammatory response, Toll-Like Receptor (TLR) signalling, and TNFα signalling. In addition, IPA® disease and biological function analysis predicted inhibition of immune cell recruitment and activation by apabetalone. These in vitro effects are consistent with plasma proteomic results (SOMAscan®) from apabetalone-treated CVD T2DM patients, which demonstrated inhibitory effects on TNFα signalling, acute phase response, intrinsic prothrombin activation, leukocyte extravasation signalling and coagulation. Amelioration of diabetes and inflammation driven atherogenesis by apabetalone treatment likely contributes to the reduction in MACE observed in phase 2. The ongoing phase 3 post-ACS clinical trial in T2DM patients, BETonMACE, is investigating the effect of apabetalone on MACE reduction and will report in 2019.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».