Engineered mesenchymal stromal cells with interleukin-1beta sticky-trap attenuate osteoarthritis in knee joints
Notice bibliographique
Résumé
Osteoarthritis (OA) is a common chronic inflammatory joint disease, in which innate immunity plays a pivotal role in pathogenesis. Anti-interleukin-1(IL-1) therapies have shown inconsistent results in clinical trials, potentially due to a mismatch in the spatial and temporal dynamics of interleukin-1beta (IL-1β) production and therapeutic interventions. To address this issue, we developed a novel IL-1β “sticky-trap” utilizing cell and gene-based technologies from our lab and evaluated its efficacy in reducing osteoarthritis progression using a murine destabilization of the medial meniscus (DMM) OA model and a compact bone-derived mesenchymal stromal cell (MSC)-based gene expression system. The extracellular domain of interleukin-1 receptor 2 (IL1R2) was employed to design the sticky IL1R2 trap (stkIL1R2). A murine compact bone-derived MSC line was engineered for gene delivery. Although stkIL1R2 was undetectable in the engineered MSC supernatants by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blot, it was localized on the cell surface and extracellular matrix (ECM) and demonstrated specific binding to IL-1β using a fluorescent protein-fused binding assay. Doxycycline (Dox)-induced expression of stkIL1R2 significantly inhibited lipocalin-2 (LCN2) expression which is a biomarker of IL-1β activity. For in vivo experiments, 5 × 104 Dox-inducible stkIL1R2f expressing MSCs were injected into the knee joints of DMM mice. Bioluminescence imaging revealed MSC survival in the knee joints for up to 7 weeks post-injection. Histological analyses at 10 weeks post-injection, including Safranin-O and Masson trichrome staining, showed that stkIL1R2 treated joints exhibited significantly less cartilage degradation and synovitis compared to controls, as assessed by Osteoarthritis Research Society International (OARSI) scoring of the femur, tibia, and synovium. Moreover, stkIL1R2 treatment reduced matrix metalloproteinases-13 (MMP-13) positive cells and collagen type II degradation in the affected joints. In conclusion, we developed a MSC line expressing an inducible IL1 sticky-trap, which localized to the cell surface and ECM and specifically bound IL-1β. These engineered MSCs survived in normal and DMM knee joints for up to 7 weeks and significantly delayed OA progression and inflammation in the murine model. This study introduces a promising therapeutic approach to combat OA progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».