The Prosperity and Adversity of M<sub>4</sub> Muscarinic Acetylcholine Receptor Activators in the Treatment of Neuropsychiatric Disorders
Notice bibliographique
Résumé
Since the serendipitous discovery of chlorpromazine in the 1950s, almost all current anti-schizophrenia drugs utilize the same mode of action by blocking the dopamine receptors in the brain. Unfortunately, these only treat part of the symptoms and are ineffective in almost 30% of patients. The recent FDA approval of Cobenfy, a coformulation of xanomeline, a M 1 /M 4 muscarinic acetylcholine receptor (mAChR) agonist, and a peripherally restricted pan-mAChR blocker, has propelled the M 4 R as a validated and novel antipsychotic target. With >25 years of history in developing xanomeline, significant challenges remain in developing M 4 R activators, either at the ACh orthosteric binding site or allosterically via secondary less-conserved binding sites. Herein, we summarize recent successes and failures of M 4 R agonists and positive allosteric modulators, along with the progress in structure–activity relationship studies on both orthosteric and allosteric scaffolds to offer pathways for future therapeutics to this novel biological target for neuropsychiatric disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».