Abstract 2917: Utilizing artificial intelligence for the discovery of a novel CNS-penetrating ATR inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein serine/threonine kinase (ATR) plays a crucial role in regulating DNA damage repair. ATR inhibitors have shown promise against solid tumors, not only as monotherapies, but also in combination with chemotherapy, radiotherapy, and immunotherapy with several clinical trials ongoing. The ATR inhibitors currently in clinical development have low CNS-penetration and are therefore sub-optimal for the treatment of brain tumors and brain metastases. It has been proposed that ATR inhibitors could be used as a monotherapy or could be used to potentiate the cytotoxicity of radiotherapy, one of the mainstay treatments for brain tumors. Development of novel, potent, CNS-penetrating ATR inhibitors could provide a new treatment alternative for patients with few options. Traditional drug discovery methods are time-consuming and costly, necessitating innovative approaches. Here, we describe the application of the Enki™ platform, an artificial intelligence approach, in the discovery of a novel ATR inhibitor for use against brain tumors. Methods: The Enki™ platform utilizes generative AI and deep machine learning to search a broad chemical space to identify hits. It uses variational autoencoders to optimize many properties simultaneously within the search space, including maximal potency against the primary target, selectivity, ADMET, and physicochemical properties. This platform was used to generate de novo molecules with optimized properties to penetrate the blood-brain barrier and specifically target ATR. Results: We will present preliminary results from the de novo molecule generation by the Enki™ platform. Validation of in vitro data, including ATR inhibition and selectivity, BBB permeability and metabolic stability, will be described. Conclusion: The Enki™ platform is being leveraged for the development of a CNS-penetrant ATR inhibitor, significantly accelerating the drug discovery and development process. Use of this system enables a broader exploration of the vast chemical space and refinement of drug properties, both shortening the drug development process and increasing specificity and efficacy of potential therapeutics. Citation Format: Sarah Truong, Beibei Zhai, Louise Ramos, Mona Marzban, Fariba Ghaidi, Peter Guzzo, Mehran Khodabandeh, Ahmad Issa, Seyed A. Saberali, Jason Rolfe, Sarah Omar, Marshall Drew-Brook, John Langlands, Dennis Brown, Jeffrey Bacha, Mads Daugaard. Utilizing artificial intelligence for the discovery of a novel CNS-penetrating ATR inhibitor [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 2917.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».