Abstract 2874: ZW327, a novel Ly6E-targeting antibody-drug conjugate bearing a topoisomerase 1 inhibitor payload
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ly6E (lymphocyte antigen 6 family member E) is a GPI anchored cell surface protein frequently expressed in a number of cancers such as TNBC, NSCLC, HNSCC, ESCC, OVCA, and PDAC, with minimal presence in normal tissues. ZW327 is an antibody-drug conjugate (ADC) targeting human Ly6E, composed of a humanized IgG1 antibody bearing Fc-silencing mutations, conjugated to a novel camptothecin-based topoisomerase 1 inhibitor, ZD06519, via a maleimide anchor and a glycyl glycyl phenylalanyl glycine (GGFG)-aminomethyl (AM) cleavable linker with DAR8. The antibody was discovered from animals immunized with Ly6E HEK293 transfected cells, utilizing proprietary B-cell culture-based technology followed by humanization. Antibody binding to human and cynomolgus monkey Ly6E was evaluated by KinExATM and flow cytometry. To understand therapeutic potential of ZW327, antibody internalization was assessed by flow cytometry in several Ly6E-expressing tumor cell lines and in vitro cytotoxicity of ADC was assessed in tumor spheroids using a panel of breast, lung and other tumor cell lines. Tumor spheroid penetration of ZW327 was also investigated, as well as tumor cell co-culture assays performed to assess bystander-mediated cell killing by ZW327. Developability was assessed utilizing methods such as, NS-ELISA, AC-SINS, cIEF, LC/MS and UPLC-SEC, under normal and stressed conditions. Anti-tumor activity of ZW327 and PK were investigated in a number of xenograft mouse models representing a range of Ly6E-expression. ZW327 antibody was successfully humanized and demonstrated low nanomolar binding affinity to both human and cynomolgus monkey Ly6E, as well as strong binding to target-expressing tumor cell lines. Robust internalization of ZW327 antibody was observed in Ly6E-expressing tumor cell lines, as well as spheroid penetration and ADC exhibited potent and target-specific cytotoxicity in a panel of breast, lung and other tumor cell spheroids. The antibody binding, internalization and spheroid penetration were all superior to the hu9B12.v12 clinical benchmark antibody and ZW327 exhibited pronounced cytotoxicity when compared to DLYE5953A clinical benchmark ADC. ZW327 showed good bystander-mediated killing of Ly6E-negative cells when co-cultured with target positive tumor cells. A single administration of ZW327 resulted in tumor regression across xenograft models and demonstrated a favorable PK profile. Overall, these results support the potential of ZW327 as a novel therapeutic agent against Ly6E-bearing cancers. Citation Format: Dunja Urosev, Saki Konomura, Michael Lee, Germanna Righetto, Elizabeth Porter, Katina Mak, Ambroise Wu, Amos Chua, Linglan Fu, Diego Alonzo, Spencer Boisjoli, Edward Lau, Janice Tsui, Vidhi Khanna, Alex Wu, Devika Sim, Mark E. Petersen, Jamie R. Rich, Stuart D. Barnscher. ZW327, a novel Ly6E-targeting antibody-drug conjugate bearing a topoisomerase 1 inhibitor payload [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 2874.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».