Abstract 4494: Structure, dynamics and therapeutic potential of fatty acid synthase
Notice bibliographique
Résumé
Abstract De novo lipid synthesis is facilitated by the multifunctional enzyme fatty acid synthase (FASN), a hallmark of cancer associated with chemotherapeutic resistance and poor prognosis. Human FASN (hFASN) is a dynamic protein that undergoes significant conformational changes during catalysis, posing challenges for structural characterization. To date, no structural information is available for full-length hFASN, hindering our understanding of its catalytic mechanism and complicating rational drug design.Here, we report the structure of hFASN resolved using electron cryo-microscopy (cryoEM). The modifying region of hFASN was determined at near-atomic resolution using a recombinant expression system bound to the first-in-class inhibitor Denifanstat, enabling structure-based small molecule discovery. Additionally, we solved the full-length structure of endogenous hFASN from MCF7 cells, revealing an interaction with the small heat shock protein HSP27. In some 2D classes of hFASN from cryoEM data, we found partial unfolding of the modifying region, evidence of potential protein degradation. However, HSP27 knockdown in breast cancer cell lines did not alter overall hFASN levels, indicating that this interaction may be transient or involve additional partners.Mass spectrometry-based post-translational modification analysis further identified dihydroxylation of proline, arginine, and tyrosine residues in hFASN from MCF7 cells, likely reflecting oxidative stress. These modifications may play a role in protein stabilization or regulation under stress conditions, highlighting a potential mechanism for hFASN activity modulation. Together, these findings provide critical structural and regulatory insights, paving the way for targeted therapeutic development. Citation Format: Naimul Hasan, Alexander Keszei, Matthew Waas, Thomas Kislinger, Razq Hakem, Mohammad Mazhab-Jafari. Structure, dynamics and therapeutic potential of fatty acid synthase [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4494.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».