Abstract 2276: Whole exome sequencing of immune-mediated colitis in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed cancer treatment, providing survival benefits across multiple cancer types. Despite this remarkable advancement, ∼15-30% of patients develop immune-related adverse events (irAEs). One of the common irAEs is immune-mediated colitis, and the incidence ranges from 1% to 25% by type of therapy. Previously, we have shown that polygenic risk scores of ulcerative colitis predict colitis irAE. However, the role of rare coding variants on the development of colitis irAE remains largely unknown. Methods: We conducted whole exome sequencing for colitis irAE in 1, 215 cancer patients treated with ICIs. Association analyses were carried out for each gene separately for protein-truncating missense variants, predicted splice (Sp) variants, and non-synonymous predicted deleterious (deN; CADD≥20 or VEST≥0.8) or any non-synonymous (N) variants. The main association analyses were burden tests in which genotypes were collapsed to a 0/1 variable based on whether samples carried a variant of the given class. All models were adjusted for age at diagnosis, sex, type of ICI therapy, recruitment site, and five ancestry-informative principal components. The exome-wide threshold for significance was set at 2.5 × 10-6, with genes beyond this considered significant. Results: Among 1, 215 patients treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs), 60 (4.9%) developed colitis. We identified rare coding variants in two genes associated with an increased risk of colitis at the exome-wide significance level: PT+Sp+N variants in LRRC47 (OR = 5.5, P = 2.4 × 10-6) and PT+S+deN variants in PFKP (OR = 65.9, P = 1.2 × 10-6). Additionally, PT+S+deN variants in PTPRH showed a suggestive association with colitis irAEs (OR = 8.8, P = 7.1 × 10-5). Conclusions: To our knowledge, this is the first study to assess the role of rare coding variants in colitis immune-related adverse events (irAEs) among cancer patients treated with ICIs. Our findings highlight two exome-wide significant associations, implicating variants in LRRC47 and PFKP in the development of colitis irAEs. LRRC47 has previously been linked to inflammatory bowel disease through differential methylation patterns. Furthermore, genes involved in glycolysis, including PFKFB3, PKM, and PFKP, have been shown to be upregulated in patients with ulcerative colitis. Abnormal activity of PTPRH has also been reported to disrupt the regulatory mechanisms of the intestinal mucosa, potentially contributing to inflammation. These findings provide novel insights into the genetic underpinnings of colitis irAEs in cancer immunotherapy. Citation Format: Pooja Middha, 1 Zoe Quandt, 2 Karmugi Balaratnam, 3 Eduardo Cardenas, 1 Christina J. Falcon, 4 Princess Margaret Lung Group, Matthew A. Gubens, 1 Scott Huntsman, 1 Khaleeq Khan, 3 Min Li, 1 Christine M. Lovly, 5 Devalben Patel, 3 Luna Jia Zhan, 3 Melinda C. Aldrich, 6 Geoffrey Liu, 7 Adam J. Schoenfeld, 4 Elad Ziv1. Whole exome sequencing of immune-mediated colitis in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 2276.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».