Abstract 4380: HBW-016-K, a novel orally available pan-KRAS inhibitor targeting both “ON” and “OFF” states, is potent, selective, efficacious, safe, and high tissue-penetrant
Notice bibliographique
Résumé
Purpose: This study aimed to develop a novel, orally available pan-KRAS inhibitor capable of targeting both the “ON” and “OFF” states of KRAS, addressing drug resistance and expanding treatment options for KRAS-mutant cancers. Methods: Through medicinal chemistry efforts, we designed and optimized a pan-KRAS inhibitor that selectively targets various KRAS mutant subtypes while sparing wild-type KRAS, NRAS, and HRAS. The lead compound was further evaluated for its pharmacokinetic (PK) properties and safety profile. Its anti-tumor efficacy was assessed in multiple KRAS mutant mouse models following oral administration. Results: HBW-016-K demonstrated potent inhibition of various KRAS mutant cell lines with excellent selectivity for KRAS wild-type and other RAS isoforms. This compound effectively targets both the “ON” and “OFF” conformations of KRAS G12D. Additionally, HBW-016-K exhibits favorable PK properties and significant tissue penetration, particularly in lung, intestine, and pancreas. In a KRAS G12V mouse xenograft model, HBW-016-K exhibited dose-dependent anti-tumor activity. At the highest dose of 30 mg/kg (BID, PO), tumors shrank by 84.1% compared to baseline, with sustained tumor regression. HBW-016-K also demonstrated potent anti-tumor activity in KRAS G12D and G12C mouse models. Preliminary toxicity studies revealed a favorable safety profile for HBW-016-K, including minimal off-target effects, negative mutagenicity, and excellent tolerability in a 14-day rat toxicity study. Conclusion: HBW-016-K is a promising novel pan-KRAS inhibitor with superior potency, selectivity, and efficacy. Its favorable PK profile and safety profile support its advancement into clinical development. HBW-016-K has the potential to significantly impact the treatment of KRAS-driven cancers, particularly those with limited therapeutic options, such as lung, colorectal, and pancreatic cancer. Citation Format: Ning Lee, Yingfu Li, Guanfeng Liu, Jiang Li, Mao Yang, Zhiguan Song. HBW-016-K, a novel orally available pan-KRAS inhibitor targeting both “ON” and “OFF” states, is potent, selective, efficacious, safe, and high tissue-penetrant [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4380.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».