Abstract 5173: Heterozygous <i>Ppp2r1a</i> mutations with concurrent loss of Tp53 drive invasive high-grade uterine cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Uterine cancer is the only cancer type for which survival has fallen in the past four decades. This year in the United States, over 13,000 women will die from this disease, surpassing ovarian cancer for the first time: making uterine cancer the deadliest gynecological cancer. Mortality from uterine cancer is primarily due to the aggressive, non-endometrioid subtypes of the disease which include uterine serous carcinomas and uterine carcinosarcomas (high-grade subtypes). Molecularly, high-grade uterine tumors harbor few mutations, however, almost every high-grade uterine tumor harbors a Tp53 mutation, and 30-40% of tumors also harbor a heterozygous PPP2R1A mutation, most commonly - P179R, S256F, or R183W. PPP2R1A encodes for the Aα scaffolding subunit of the heterotrimeric protein phosphatase 2A (PP2A). Previous literature from our group and others has shown that these mutations occur very early in uterine cancer development and that these mutations modulate PP2A function in a manner that impairs the formation of tumor-suppressive PP2A holoenzymes. However, a lack of models, particularly transgenic mouse models, of high-grade uterine cancers has limited our understanding of the disease as well as the preclinical testing of targeted therapeutics to the underlying drivers of disease development and progression. Knockout of p53 in mouse uterine epithelium has been shown to result in the formation of uterine tumors (uterine serous and carcinosarcomas) at 16-20 months of age. Our group has generated novel conditional Ppp2r1a-P179R and R183W knock-in mice. Because these mutations exclusively co-occur with Tp53 alterations, we crossed these mice to the Tp53fl/fl and Ksp1.3-Cre mouse to generate uterine epithelium-specific knockout of Tp53 and knock-in of either Aα-P179R or R183W PP2A mutant alleles. Our preliminary data demonstrate that these mice develop advanced high-grade uterine cancers as early as 6 months, compared to 16 months with Tp53 KO alone, showing that PPP2R1A mutations significantly accelerate uterine tumor formation. Pathological analysis of these tumors has shown that they are high-grade and resemble high-grade uterine tumors in humans. Combined, our data definitively show that PPP2R1A mutations are drivers of high-grade uterine cancers for the first time and provide a novel mouse model of high-grade uterine cancer that can be used to develop a better understanding of this deadly cancer. Citation Format: Caitlin M. O'Connor, Kelsey Barrie, Kaitlin Zawacki, Ingrid L. Bergin, Gabrielle Hodges Onishi, Analisa DiFeo, Kathleen Cho, Thom Saunders, Goutham Narla. Heterozygous Ppp2r1a mutations with concurrent loss of Tp53 drive invasive high-grade uterine cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 5173.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».