Abstract 6978: Discovery and characterization of BAY-805, a potent and selective DUB inhibitor of ubiquitin specific peptidase USP21
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Deubiquitinases (DUBs) have recently become of high interest as some members of this protein class show potential for therapeutic interventions. The family of nearly 100 members is divided into 6 sub families. Their action is the cleavage of ubiquitin modifications from proteins, by which the function of the respective protein can change significantly. Due to this catalytic reaction all DUBs share, it is not clear so far how good specificity with potential small molecule inhibitors (SMOLs) can be achieved. Until today, only a handful of selective inhibitors were identified for a small number of protein deubiquitinases. Recent literature suggests that USP21 plays a prominent role in apoptosis, DNA repair, and signal transduction. It down-regulates TNFα-induced NF-κB activation through deubiquitinating of RIP115 and was reported to deubiquitinate RIG-I as well as STING to negatively regulate antiviral responses.16-18 Recent studies indicate the relevance of USP21 in promoting tumor development and growth, including in non-small cell lung cancer19, bladder carcinoma20, gastric cancer21, hepatocellular carcinoma22, basal-like breast cancer23, cervical cancer24, esophageal cancer25, colorectal cancer26 and pancreatic cancer27. We selected USP21 as an interesting target for oncological treatment with a focus on its immune-oncological potential. A uHTS hit finding campaign on the Bayer 4 million compound library was initiated to identify potential selective inhibitors for USP21. Selectivity was tested against 3 other USP family members and specificity by further interference assays. Binding was cross validated by thermal shift assay (TSA). Surprisingly only a very limited number of compounds passed all criteria, and one cluster was selected for optimization. The poster will show the identification of structural classes, the focus on one series and its optimization starting from the initial 12 µM HTS hit to a single digit nano-Molar probe. The probe BAY-805 shows high selectivity in biochemical assays against a larger number of USP family members and activity in a cell-based NF kB activation assay. This probe gives an opportunity to validate USP21 pharmacology under relevant conditions in cancer. Citation Format: Norbert Schmees, Fabian Göricke, Ulrike Scheib, Raphael Boehm, Namik Akkilic, Gerd Wohlfahrt, Kirstin Petersen, Victoria Vu, Leanna Smith, Niels Lindner, Joerg Weiske, Ulf Boemer, Krzysztof Brzezinka, Philip Lienau, Stefan Gradl, Hartmut Beck, Peter J. Brown, Vijayaratnam Santhakumar, Masoud Vedadi, Dalia Barsyte-Lovejoy, Cheryl Arrowsmith. Discovery and characterization of BAY-805, a potent and selective DUB inhibitor of ubiquitin specific peptidase USP21 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6978.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».