Abstract 6114: Engineering novel synNotch CAR T cells to precisely and effectively target medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: While clinical trials involving chimeric antigen receptor (CAR) T cells have shown promise for treating pediatric brain tumors, factors such as antigen heterogeneity, on-target, off-tumor toxicity and an immunosuppressive microenvironment limit the efficacy of these treatments. To overcome these challenges, we adopted synthetic notch receptor system and developed innovative synNotch-CAR T cell circuits. In this system, the first antigen which is expressed exclusively on the brain, primes the T cells to locally induce the expression of a CAR to completely kill the tumor cells. Here, we investigated the anti-tumor efficacy of synNotch CAR T cells in patient-derived models of Group 3 medulloblastoma, the deadliest subtype of medulloblastoma. Methods: We utilized a synNotch receptor specific to brevican, a proteoglycan expressed solely in the central nervous system, for brain-specific priming. Human CD3+ cells were stimulated with CD3/CD28 beads for 24 hours and lentivirally transduced to express the synNotch receptor (α-BCAN) and a α-B7H3/IL13Ra2 CAR payload. α-BCAN synNotch-α-B7H3/IL13Ra2 CAR (B-SYNC) T cells were co-cultured with mCherry+ D425 and D283 tumor cells for 4 days and real-time cell growth monitoring was performed using incucyte live imaging. Brevican-priming was accomplished either through brevican-expressing K562 cells or tissue culture plates coated with recombinant human brevican. Tumor cell growth was measured by mCherry fluorescent signal. Results: B-SYNC T cells completely killed the medulloblastoma cell line, D283, only when primed by K562 cells expressing BCAN. No killing was observed in the absence of priming cells. These cells also maintained killing of a more proliferative medulloblastoma cell line, D425, over an extended period than the constitutive -α-B7H3/IL13Ra2 CAR T cells. Furthermore, when cultured in brevican-coated plates, B-SYNC T cells killed D425 cells at a 17% faster rate than the constitutive -α-B7H3/IL13Ra2 CAR T cells. Conclusions: B-SYNC T cells show superior cell-killing to constitutive -α-B7H3/IL13Ra2 CAR T cells in in vitro models of Group 3 medulloblastoma. We are currently validating this finding in vivo using patient-derived xenografts. Future studies are aimed at elucidating the mechanisms by which synNotch CAR T cells outperform constitutive CAR T cells. Furthermore, we will investigate the anti-tumor efficacy of synNotch CAR T cells in the more resistant hypoxic medulloblastoma tumor microenvironment. Citation Format: Maggie Colton Cove, Senthilnath Lakshmanachetty, Milos Simic, Robert Zhu, Chanelle Shepherd, Lia Cardarelli, Sachdev Sidhu, Olga Troyanskaya, Wendell Lim, Hideho Okada. Engineering novel synNotch CAR T cells to precisely and effectively target medulloblastoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6114.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».