Abstract 6707: Direct <i>in vivo</i> CRISPR screen identifies <i>BAP1</i> and <i>FAT1</i> as potent tumor suppressors in sarcomagenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) is among the most common soft tissue sarcomas (STS) in adults. For decades, little therapeutic progress has been made for STSs, including UPSs. Targeted therapies for tumors driven by specific genetic mutations have proven to be more effective than standard chemotherapies. However, the molecular pathogenesis of UPSs remains unknown, hindering the development of targeted therapies for UPSs. Approximately 65% of UPSs harbor TP53 mutations, but somatic mutation of Trp53 alone is insufficient to induce sarcomas in vivo. The addition of Rb1 mutation alongside a Trp53 mutation induces sarcomas in vivo, though with low frequency of tumor onset and slow growth. The role of other genes in facilitating Trp53-driven sarcomas is largely unknown. Through a customized in vivo CRISPR/Cas9 screen of 35 genes commonly mutated in UPSs, followed by individual gene validation in vivo, we discovered that Bap1 knockout cooperates with Trp53 knockout to induce sarcomas in vivo. Furthermore, we demonstrated that Fat1 deletion increased the onset frequency and growth of Trp53 and Rb1-driven sarcomas in a genetically engineered mouse model. Through multiplex immunohistochemistry and flow cytometry, we found that mouse sarcomas induced by Trp53 and Rb1 mutations are significantly enriched with immune cells compared to other mouse sarcomas we generated in vivo. Finally, we show that PARP inhibition may be a potential targeted therapy for RB1-loss STSs and BRD4 inhibition may be a potential targeted therapy for FAT1-loss STSs. Citation Format: Jianguo Huang, Xingliang Liu, Warren Floyd, William Haugh, Andrea R. Daniel, Zhaoyu Sun, Nerissa T. Williams, Melissa J. Kasiewicz, Yaping Wu, Diana M. Cardona, Brian Piening, John T. Welle, Wesley K. Rosales, Venkatesh Rajamanickam, So Young Kim, Eric Xu, Lixia Luo, Yan Ma, Kristianne M. Oristian, Omar Lopez, Nicholas E. Sibinga, Rutulkumar Patel, Ziqiang Zhang, Alexander J. Lazar, Corinne M. Linardic, Brady Bernard, William L. Redmond, Walter J. Urba, David G. Kirsch. Direct in vivo CRISPR screen identifies BAP1 and FAT1 as potent tumor suppressors in sarcomagenesis [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6707.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».