Abstract 6337: A novel PMS2 mutant Lynch syndrome mouse model for cancer prevention studies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mono-allelic germline pathogenic variants (GPVs) in MMR genes (MLH1, MSH2, PMS2, and MSH6) predispose individuals to hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), better known now as Lynch syndrome (LS). Bi-allelic GPVs in MMR genes lead to a severe phenotype, constitutional MMR deficiency (CMMRD), that is characterized by early onset of leukemia/lymphoma, colorectal/gastrointestinal tumors, brain tumors, and sarcomas. MMR deficient mouse models have provided many mechanistic and translational insights. Pms2-null (Pms2ko/ko) mice were found to be viable but showed an increase in microsatellite instability and developed lymphomas and sarcomas. One of the most frequently occurring human mutations in PMS2 is a founder mutation NM_000535.5:c.2002A>G (p.I668V), observed in the Canadian Inuit population (1 in 16 Inuits are carriers). This mutation acts as a de novo splice site that creates a 5 bp deletion resulting in a truncated protein (p.I668*). A mouse model with an equivalent germline mutation (Pms2c.1993A>G) results in a splicing defect like that observed in humans and exhibits a significant increase in microsatellite instability and intestinal adenomas on an Apc mutant (Apctm1Rak ) background. We are now further characterizing this model for intestinal tumor initiation and progression using time course experiments and comparing tumor development by histopathological examination with the Pms2ko/ko model. Moreover, we are also examining this model to identify neoantigens, that may lead to development of a new vaccine for PMS2 mutation carriers.This mouse model can be a valuable tool to test the efficacy of new strategies for cancer prevention in PMS2 mutation carriers. We have developed a luciferase based splicing reporter assay in HEK293 cells that can be used to screen splicing modulators to suppress aberrant splicing of this splice site mutation. The efficacy of these modulators to suppress aberrant splicing in the small intestine of mice can be further tested using this mouse model. Citation Format: Kajal Biswas, Yurong Song, Vaishnavi Peddibhotla, Brandon Somerville, Mary Albaugh, Dillon Dierman, Rameesha Mustafa, Altaf Mohammed, Shyam K. Sharan, Robert H. Shoemaker. A novel PMS2 mutant Lynch syndrome mouse model for cancer prevention studies [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 6337.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,020 | 0,010 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».