Abstract 581: Better together: Biparatopic [225Ac]Ac-labeled anti-HER2 antibody-drug radioconjugates using two domain-specific antibodies for the treatment of trastuzumab and T-DM1 resistant HER2-positive breast cancer xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: HER2 is amplified and overexpressed in breast cancer (BC) and other cancers where it promotes proliferation and mediates resistance to targeted therapies. A combination of anti-HER2 trastuzumab and pertuzumab is approved for treatment. Aim: To develop and evaluate a combination antibody-drug radioconjugates (ADRs) [225Ac]Ac-Macropa-trastuzumab-PEG6-DM1 ([225Ac]Ac-Macropa-T-PEG6-DM1) and [225Ac]Ac-Macropa-pertuzumab-PEG6-DM1 ([225Ac]Ac-Macropa-P-PEG6-DM1) against HER2-positive BC. Experimental Design: Therapeutics [225Ac]Ac-Macropa-T-PEG6-DM1 and [225Ac]Ac-Macropa-P-PEG6-DM1 and their respective imaging pairs [89Zr]Zr-DFO-trastuzumab-PEG6-DM1 and [67Cu]Cu-DOTA-pertuzumab-PEG6-DM1 were developed and characterized. Biodistribution and toxicological evaluation of [225Ac]Ac-Macropa-T-PEG6-DM1 and [225Ac]Ac-Macropa-P-PEG6-DM1 were carried out in healthy female Balb/C mice. Dual microPET/SPECT/CT imaging and biodistribution using [89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 and [67Cu]Cu-DOTA-P-PEG6-DM1 was performed in female athymic Balb/C nude mice bearing HCC1954 and JIMT-1 xenografts. Therapy was carried out using ADCs (T-PEG6-DM1 + P-PEG6-DM1) and ADRs ([225Ac]Ac-Macropa-T-PEG6-DM1 + [225Ac]Ac-Macropa-P-PEG6-DM1 = [225Ac]Ac-Macropa-(T+P)-PEG6-DM1) in athymic Balb/C nude mice bearing trastuzumab-resistant HCC1954 (high HER2 density) and T-DM1/trastuzumab-resistant JIMT-1 (medium HER2 density) tumors. Results: Internalization in HCC1954 and JIMT-1 cells was HER2 density-dependent, with the highest total red object area values recorded with the ADC combination (T-ADC + P-ADC) compared with the single agents (p < 0.0001). Dual microPET/SPECT/CT imaging and biodistribution of [89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 and [67Cu]Cu-DOTA-P-PEG6-DM1 showed very high tumor uptake in both HCC1954 and JIMT-1 xenografts with high tumor-non-target ratios. The combination of ADCs (T-ADC + P-ADC) and ADRs ([225Ac]Ac-Macropa-(T+P)-PEG6-DM1) administered separately in healthy Balb/C mice, 10 days apart was well tolerated biochemically and haematologically for 20 days (d). Compared with the individual agents, there was improved non-target clearance using the combined ADRs [225Ac]Ac-Macropa-(T+P)-PEG6-DM1. In HCC1954-tumor bearing mice, all treatment groups had complete remission (CR) after 29d and 22d for (T-PEG6-DM1 + P-PEG6-DM1) and ADRs ([225Ac]Ac-Macropa-(T+P)-PEG6-DM1) respectively. Interestingly, in JIMT-1 xenografts at 60d post treatment, no CR was observed for the ADCs group whereas in the ADRs group, the average tumor volume was 11.5 ± 4.4 mm3 with 3/8 CRs. Conclusion: [225Ac]Ac-Macropa-(T+P)-PEG6-DM1 is more potent than their respective combined ADCs against HER2-positive BC and warrants further evaluation. Citation Format: Jessica Pougoue Ketchemen, Alissar Monzer, Fabrice Ngoh Njotu, Hanan Babeker, Emmanuel Nwangele, Anjong Florence Tikum, Nikita Henning, Nava Hassani, Alireza Doroudi, Humphrey Fonge. Better together: Biparatopic [225Ac]Ac-labeled anti-HER2 antibody-drug radioconjugates using two domain-specific antibodies for the treatment of trastuzumab and T-DM1 resistant HER2-positive breast cancer xenografts [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 581.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».